急性缺血性脑卒中的治疗药物

急性缺血性脑卒中：又称急性脑梗死，是由于脑的供血动脉狭窄或闭塞，脑供血不足，导致的脑组织坏死的总称，具有高发病率、高致残率、高致死率的特点，严重威胁人类健康。在我国，急性缺血性脑卒中一般指发病后2周内，包括1周内的轻型脑卒中以及1个月内的重型脑卒中，急性缺血性脑卒中是最为常见的脑卒中类型，占我国脑卒中发病人群的69.6%。我国卒中患者约万，每年新增万，每年有万人死于脑卒中，其中住院就治的急性缺血性脑卒中患者1年致残率为33.4%。

脑梗死分为两种：一种是血栓性脑梗死，图中逐渐出现在血管壁中的黄色物质就是动脉粥样硬化的沉积物。随着时间的推移它会逐渐越来越厚，慢慢地阻碍了血液的流通，造成大脑部分缺血。另一种是栓塞性脑梗死，从心脏脱落的栓子顺着主动脉的血流进入脑动脉，可能会卡在细小的血管里产生堵塞，造成相应区域脑组织缺血甚至坏死，这种病突发性极高。

正常的血管

粥样硬化

正常的血管

栓塞

急性缺血性脑卒中的发生是由于脑动脉闭塞导致的脑组织缺血、梗死，伴有神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞的激活后损伤。其药物治疗主要包括改善脑血循环、他汀类和神经保护药物这3个方面。

改善脑部血液循环

①静脉溶栓药物

第一代溶栓药物：链激酶、尿激酶

缺点：使血栓溶解的同时也使机体凝血因子失活和过度消耗，导致严重出血倾向。另外，这种治疗由于过量消耗血液中pg，所以又易发生再栓塞。

第二代溶栓药：重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)阿替普酶

堪称溶栓药物开发中的里程碑，而rt-PA更是在年通过了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，成为首个且唯一获得公认用于缺血性脑卒中急性期的溶栓药物。

第三代溶栓药：替奈普酶(TNK)

具有特异性好，半衰期长和溶栓率高的特点，与第二代溶栓药物相比，第三代溶栓药物具有很大优势，但剂量有效时间窗等研究仍然不成熟，还有待于进一步的探索研究。

溶栓药物的使用时间--缺血极早期(3-6h)，尤其在神经组织无明显的结构性破坏和局部尚未出现明显水肿之前(缺血3-6h)，可防止病灶扩大和水肿加重，且无明显出血危险；缺血12h后开始溶栓治疗，有致颅内出血的危险，其他改善脑血液循环的药物也可能加重脑水肿。

②抗血小板药物

环氧化酶(COX)抑制剂阿司匹林ADP受体拮抗剂噻氯匹定和氯吡格雷磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫和西洛他唑糖蛋白(GP)IIb/IIa受体拮抗剂阿昔单抗

阿司匹林

阿司匹林可抑制血小板的释放反应和聚集反应，在体内能延长出血时间，减少血栓的形成。其抗血小板作用机制在于使血小板的环氧酶乙酰化，从而抑制环内过氧化物的形成，血栓素A2（TXA2）的生成减少，此外，还可使血小板膜蛋白乙酰化，并抑制血小板膜酶，有助于抑制血小板功能。

长期以来，抗血小板治疗是非心源性缺血性脑卒中治疗的基石。对于不符合静脉溶栓或血管内取栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者，应在发病后尽早给予口服阿司匹林-mg/d治疗，急性期后可改为预防剂量50-mg/d。溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用。

氯吡格雷

氯吡格雷的血小板聚集抑制机制主要是选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体的结合及抑制ADP介导的糖蛋白GP复合物的活化，进而抑制血小板聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集，对血小板ADP受体的作用是不可逆的。

对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯吡格雷等抗血小板治疗。如患者对阿司匹林抵抗，则氯吡格雷并不能改善对药物的抵抗，因为阿司匹林抵抗患者大多对氯吡格雷抵抗。

双嘧达莫

对血小板抑制作用持续时间较短，单次口服75mg，作用约3h。

阿昔单抗

第一个用于人体的单克隆抗体，口服制剂不良反应多，均为静脉给药，可引起严重的出血和血小板减少。

③抗凝药物

对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗。对少数放置心脏机械瓣膜等特殊急性缺血性脑卒中患者，需综合评估病灶、个体机能、生理状态等情况，如出血风险较小，脑栓塞致残风险高，可在充分沟通后谨慎选择使用。

普通肝素

低分子肝素

来源：是一种氨基葡聚糖的硫酸酯,非均一的混合物

是肝素通过酶或化学解聚过程产生的

分子量为0-00

平均-00

分子量-

平均-

使用方法:(1)肝素-U加入到ml5%葡萄糖生理盐水，或10%的葡萄糖中，以10-20滴/分的速度维持36-48h(2)小剂量肝素0-0U/天，分2-3次皮下注射，最佳注射部位为下腹部及大腿前内侧。

皮下注射，每天2次，持续7-10天，每次剂量依体质量而不同，注射部位多选脐周腹壁。

主要区别：对凝血因子Xa及凝血酶IIa的抑制作用基本相等

对凝血因子Xa的作用比对凝血酶IIa的抑制作用较大，具有较低的出血/血栓形成的比例

使用方法:(1)肝素-U加入到ml5%葡萄糖生理盐水，或10%的葡萄糖中，以10-20滴/分的速度维持36-48h(2)小剂量肝素0-0U/天，分2-3次皮下注射，最佳注射部位为下腹部及大腿前内侧。

皮下注射，每天2次，持续7-10天，每次剂量依体质量而不同，注射部位多选脐周腹壁。

主要区别：对凝血因子Xa及凝血酶IIa的抑制作用基本相等

对凝血因子Xa的作用比对凝血酶IIa的抑制作用较大，具有较低的出血/血栓形成的比例

低分子肝素优点：1：可皮下给药，每天1-2次，无需实验室监测。2：与血小板结合率较低。3：不会增加微血管的通透性。4：对血小板与血管壁之间的相互作用的干扰较小。

降脂固斑（他汀类）药物

亲水性：瑞舒伐他汀，普伐他汀

亲脂性：阿托伐他汀，辛伐他汀（更好的穿过血脑屏障，与中枢脑区相反应，影响交感、副交感神经系统的活动）

1.作用机制：阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径以达到抑制胆固醇合成

2.他汀类药物通过增加一氧化氮(NO)而增加脑血流、抗谷氨酸兴奋性毒性，使得血管和神经再生

3.多效性效应，能改善内皮功能，减轻炎症反应，增加血小板稳定性，抗血小板聚集。

4.不良反应：与肌肉相关的并发症(肌痛，横纹肌溶解)、肝损伤、肾损伤(蛋白尿)、头痛、皮疹和胃肠道不适。

5.过去10年里，大量证据明确阐述了他汀类药物能很好改善缺血性脑卒中患者的预后。

观察性研究显示他汀药物可改善急性缺血性脑卒中患者预后，但还有待开展高质量随机对照研究进一步证实。急性缺血性脑卒中发病前服用他汀类药物的患者，可继续使用他汀治疗，能够改善预后。发病后应尽早对动脉粥样硬化性脑梗死患者使用他汀药物开展二级预防。

神经保护

理论上，神经保护药物可改善缺血性脑卒中患者预后，动物研究也显示神经保护药物可改善神经功能缺损程度。但临床上研究结论尚不一致，在临床试验中转化结果欠佳。

依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，能抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，能刺激前列环素的生成，减少炎症介质白三烯的生成，降低脑动脉栓塞和羟基自由基的浓度。

临床研究提示，N-乙酰门冬氨酸是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗死发病初期含量急剧减少，脑梗死急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗死周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中N-乙酰门冬氨酸含量较对照组明显升高。

国内外多个随机双盲安慰剂对照试验提示依达拉奉能改善急性脑梗死的功能结局并安全，还可改善接受阿替普酶静脉溶栓患者的早期神经功能。

胞二磷胆碱又称胞磷胆碱，作为人体的正常成分，具有改善脑组织代谢、促进大脑功能恢复的作用，通过能改变脑血管阻力，增加脑血流量，改善脑循环。多项随机、双盲、安慰剂对照试验对胞二磷胆碱在脑卒中急性期的疗效进行了评价，单个试验未显示差异有统计学意义，其疗效还有待进一步证实。

此外，还有降纤、改善微循环等药物在急性缺血性脑卒中的治疗和改善预后方面，也发挥了一定的药理作用。

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