甲磺酸雷沙吉兰片安齐来的作用机制及特

甲磺酸雷沙吉兰片（安齐来?）是新型PD治疗药物，为第二代单胺氧化-B（MAO-B）抑制剂，对B型单胺氧化酶具有强效、高选择性、不可逆地抑制作用。雷沙吉兰通过与MAO-B不可逆地结合，阻止脑中多巴胺的分解，增加突触间隙多巴胺的水平，从而有效控制PD的症状。其主要代谢产物为氨基茚满，既避免了第一代MAO-BI代谢产物苯丙胺衍生物的风险；同时可能兼具神经保护活性。雷沙吉兰可用于原发性帕金森病单药治疗，或作为伴剂末波动患者的联合治疗（联合左旋多巴）。

帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病[1]，全球PD患者约万，其中超过50%的PD患者在中国。中国65岁以上人群PD患病率1.7%[2]，估算患者数约万，而治疗率仅20%。且随人口老龄化到来，预计年，全球PD患者数将达万，中国患者数将达万。[3]

随着病情加重，PD患者日常运动功能逐渐受损，乃终至丧失独立生活能力。另一方面，PD患者也饱受非运动症状困扰，例如抑郁、疲乏等。患者大多未经充分治疗，治疗相关的并发症及不良反应也不罕见，包括运动波动、异动症、冲动控制障碍（ICD）、日间过度嗜睡、精神病性症状等重[4-6]，这些均严重影响患者本人、家属或照料者的生活质量。[4]

因此根据PD发病机制，充分考虑个体患者的病情阶段，优化治疗方案尤为关键。回顾PD的病理特征是黑质致密部多巴胺能神经元丢失、纹状体多巴胺减少。所以目前药物治疗的核心仍是通过外源性补充多巴胺或类似受体激动剂，或者调解平衡脑内的多巴胺代谢损耗，以达到症状控制。

正常人多巴胺主要由MAO-A和COMT两类酶进行代谢。PD患者的多巴胺能神经元大量丢失（临床症状出现前，高达80%多巴胺能神经元已经丢失或损伤），从突触间隙再摄取的多巴胺减少，作为MAO-A底物的多巴胺代谢在突触前末梢中减少；代偿性释放的多巴胺转为由周围胶质细胞中的B型单胺氧化酶进行代谢。

单胺氧化酶（monoamineoxidase，MAO）是一类能够分解单胺类物质的酶类。MAO位于细胞的线粒体膜上[7]，分为MAO-A和MAO-B两种亚型[8]。两者区别在于，抑制的化合物和作用的底物不同。MAO-A主要代谢5-羟色胺和饮食中的胺类，MAO-B则主要代谢多巴胺[9]。MAO-B抑制剂（MAO-BI）因其抑制B型单胺氧化酶活性，阻断脑内多巴胺被分解，并可能具有的潜在神经保护及延缓症状恶化作用[10-11]，成为PD的治疗选择之一。

甲磺酸雷沙吉兰片（安齐来?是注册商标）以下简称雷沙吉兰是第二代MAO-B抑制剂，由Lundbeck公司和Teva公司联合开发，该药于年２月获欧盟批准，年５月获FDA批准在美国上市，年６月中国正式获批。

雷沙吉兰的药理学机制：雷沙吉兰是强效、高选择性、不可逆性单胺氧化酶-B抑制剂[12-13]，能够抑制多巴胺降解，增加多巴胺蓄积，促进多巴胺的释放，改善PD患者的临床症状。它具有新型的化学结构，新型化学结构的目的是改善初代MAO-B抑制剂治疗的不足。司来吉兰是第一代MAO-B抑制剂，它的代谢产物包括苯丙胺衍生物，可引起不良反应，如影响患者睡眠。雷沙吉兰的代谢产物中则不含有苯丙胺衍生物。体外研究证实，雷沙吉兰的代谢产物氨基茚满，具有神经保护作用[10]。

雷沙吉兰与MAO-B的结合具有高度选择性，其特点是结构中的芳香环和N-炔丙基末端之间保持两个碳单位的距离，另外有效基团N-炔丙胺基团三键对维持雷沙吉兰的不可逆性作用至关重要。不可逆性作用意味作用持续，因此可能提供持续的多巴胺能刺激(continuousdopaminergicstimulation,CDS)。这是实现每日一次给药方式的基础；数据显示雷沙吉兰药代动力学半衰期与药效学半衰期无关，临床疗效持续时间可达24小时[9，14-15]。

与外源性多巴胺能补偿治疗方法有别，这主要包括多巴胺能替代（如左旋多巴、多巴胺受体激动剂），或促进多巴胺替代治疗作用（如COMT抑制剂）。雷沙吉兰还可延长脑部内源性多巴胺的水平和活性，因此除联合左旋多巴使用外，也可用于PD的单药治疗。[16]

具体而言，早期PD患者，突触间隙内源性多巴胺水平降低。雷沙吉兰早期单药，可抑制内源性多巴胺分解，减少多巴胺消耗，从而恢复突触间隙多巴胺水平，重建生理性紧张性多巴能刺激。中晚期PD患者突触多巴胺水平进一步降低，需要直接补充外源性左旋多巴以维持脑内多巴胺水平。联合使用的雷沙吉兰，仍能发挥不可逆阻断MAO-B活性的作用，减少多巴胺分解，增加突触间隙可利用的多巴胺含量。特别注意的是，联合治疗带来的多巴胺水平提升，除归因于外源性左旋多巴代谢产生外，亦有部分源自内源性改善，因此能提供更接近于生理水平的持续多巴胺能刺激[9,14]，所以适用于PD全病程管理[17]。

不同于司来吉兰的苯丙胺类代谢产物，雷沙吉兰的主要代谢物是氨基茚满，无苯丙胺类的有害活性[18]。此外，虽然代谢产物氨基茚满和去甲司来吉兰在体外都表现出神经保护和抗凋亡的特性胺[10]，但是实验模型研究显示：甲基苯丙胺可以阻断去甲司来吉兰的神经保护效应，氨基茚满则不会阻断雷沙吉兰的神经保护效应。氨基茚满不是直接的MAO抑制剂，但实验模型发现氨基茚满可能有助于雷沙吉兰改善受损的运动和认知功能。在部分多巴胺能运动功能障碍和低氧诱导的认知损伤模型中，氨基茚满具有改善作用。此外，最近的几项体内和体外研究发现其抗PD的作用，可能是通过新的位点发挥作用。

雷沙吉兰和司来吉兰均经肝脏CYP同工酶催化代谢。雷沙吉兰由CYP1A2代谢，而多种酶参与司来吉兰的代谢过程。相对来说，雷沙吉兰的药物相互作用较少，安全性良好。基于70岁以上老年人与小于70岁人群安全性相当的研究数据，老年患者无需调整剂量[23]。口服雷沙吉兰不受进食及时间影响。

年发表的STACCATO研究调查了例接受抗抑郁药治疗同时服用或不服用雷沙吉兰的患者，无患者出现5-羟色胺综合征[19]。

推荐治疗剂量1mg下雷沙吉兰不会抑制MAO-A，同时酪胺激发试验也证实无“酪胺反应”发生[21,24]，无证据支持雷沙吉兰和酪胺存在相互作用，1mg/d雷沙吉兰治疗无需限制酪胺饮食。

大量临床研究证实雷沙吉兰治疗PD总体不良事件发生率，严重不良事件发生率与安慰剂接近[20-24]。

雷沙吉兰作为新型的不可逆MAO-BI，对MAO-B的抑制程度更强，选择性更高，能带来24小时多巴胺持续刺激。其主要代谢产物为氨基茚满，既避免了第一代MAO-BI代谢产物苯丙胺衍生物的风险；同时兼具神经保护活性，可能带来进一步获益。每日一次，用药方便，不受时间及饮食的影响；药物相互作用少，安全性好。其临床疗效，安全性及耐受性，已被多项关键性临床研究证实。

雷沙吉兰既可以作为单药起始治疗新诊断的早期PD患者，并成为全病程的基础治疗选择。另一方面，更是中晚期PD患者，左旋多巴联合治疗的药物优选。期待持续为中国PD患者带来新的治疗选择及获益。

参考文献：

[1]BertramTanzi.Thegeneticepidemiologyofneurodegenerativedisease.JClinInvest;(6):–.

[2]DorseyER,etal.ProjectednumberofpeoplewithParkinsondiseaseinthemostpopulousnations,through.Neurology.;68(5):-.

[3]ZhangZX,etal.ParkinsonsdiseaseinChina:prevalenceinBeijing,Xian,andShanghai.Lancet.():-7.

[4]BolandStacy.TheeconomicandqualityoflifeburdenassociatedwithParkinsonsdisease:afocusonsymptoms.AmJManagCare;18(7Suppl):S–.

[5]JankovicAguilar.CurrentapproachestothetreatmentofParkinsonsdisease.NeuropsychiatrDisTreat;4(4):–.

[6]Chapuisetal.Impactofthemotor