干细胞技术在长寿医学领域的研究进展及应用

衰老被认为是一种需干预治疗的疾病，是所有慢性疾病根源。衰老表现为多系统多器官发生器质性磨损、功能性减退，伴发感受与反应钝化、过度氧化应激、组织炎症等。各种慢性疾病的发生发展与“衰老”都有一定关系。

抗衰老是剔除内外环境因素对人体生命过程的破坏和干扰，首要目标是保持机体健康、提高生存质量、达到预期寿命（益寿）；次要目标是延迟衰老过程、延长预期寿命或健康寿命（延年）。抗衰老目标与新兴的长寿医学高度契合，后者是预防性精准医学分支，即利用“衰老时钟”等精准生物标志和细胞基因疗法等先进技术来“延年益寿”。

细胞是生命功能基本单位，人体衰老归根结底是细胞衰老，表现为器官组织的干细胞耗竭和衰老表型增加。科学界将衰老特征描述如下。（1）组织修复作用减弱：疾病发生或衰老过程均起源于内外环境造成的组织损伤，若不及时修复，导致组织结构不完整和功能退化或丧失迁延不愈的炎症及各种慢性难治性疾病。（2）代谢稳态受损：代谢活动维持稳态是长寿和年轻化的关键，细胞受损或衰老的主要变化之一是细胞代谢失衡。通过控制热量、平衡营养、加强锻炼、改善睡眠等良性生活方式，有望改善、维持代谢稳态，尤其是干细胞代谢稳态。（）广泛组织炎症反应：免疫功能衰退与异常亢进是免疫衰老的重要特征，免疫衰老时全身易感染，发生肿瘤，或出现自身免疫疾病及过敏反应等，与分泌型细胞衰老表型（SASP）和广泛的炎症性衰老交织，成为引发或加速全身多系统衰老的重要原因。因此，抑制细胞衰老和炎症反应、清除衰老细胞、促进细胞再生是实现受损组织修复、保持或重返年轻化、对抗衰老、延寿，乃至逆龄的核心。基于对细胞衰老、细胞代谢、细胞再生及疾病本质的认识，正向赋能与负因清除是抗衰老和延寿的核心。

干细胞是体内原始未特化细胞，大多数成体器官中都具备相当可塑性的干细胞或祖细胞，发挥再生、修复、更替、补偿和重建功能，各器官细胞更新速率不同，对组织稳态维持和损伤修复至关重要。

内源性干细胞衰老与机体衰老息息相关。更新速率低的组织分化的细胞能够终身存在，只需利用极少的干细胞群进行再生；具有更高更新速率的细胞，如骨髓中的造血干细胞（HSC）可分化成血液中所有细胞，肠隐窝中的肠干细胞（ISC）可产生肠壁上皮细胞。随着年龄增长，各组织内干细胞静息态维持、分化能力、分化偏好、克隆扩增等方面均发生改变。干细胞微环境中还有免疫细胞浸润，导致干细胞数量减少，自我更新及分化能力减弱，受损组织再生能力降低，影响组织完整性和健康状态，这些变化在大脑、血液、肌肉、皮肤、骨关节等组织尤其明显。

对抗衰老成体组织内干细胞减少或功能失衡的最主要策略是干细胞移植。移植的外源干细胞可通过多种机制实现抗衰老效应，包括利用干细胞的分化能力、旁分泌效应、免疫调控等，对周围其他细胞和组织产生积极影响，包括减轻炎症，减少疤痕（纤维化），增加周围组织血管化，增加氧气输送和代谢交换等。干细胞衍生的外泌体及其他类型微囊泡，不仅富含生物活性脂质，产生生长因子，还可产生mRNA、microRNA，增强细胞功能。目前针对衰老及衰老相关疾病最常用干细胞主要有HSC、神经干细胞、皮肤干细胞、肌肉卫星细胞等。而间充质干细胞（MSC）是最常用的成体干细胞，具有多种生物学活性，包括向功能细胞分化、减弱炎症和调控免疫状态、调节代谢、为衰老退变组织提供营养等，是极具前景防治衰老的种子细胞。同时，MSC是临床接受度最广、安全性最高的细胞类型，不需组织类型匹配，适合同种异体应用，且移植后可在体内持续存活，迄今全球有1,多个临床试验登记注册在案，其中主要疾病为衰老相关疾病，被认为是防治衰老策略的重要部分。

抗衰老除了改善机体代谢指标、免疫指标和细胞衰老指标等之外，最核心的是寿命有效延长。基于各种动物模型寿命延长研究，为干细胞延寿效果提供可观信息。

早期动物研究发现，在动物性成熟后每个月给小鼠注射细胞，寿命可延长0%～40%，相当于人类20～0年高质量健康寿命。近期，日本科学家在《自然-通讯》报道若不适时给一种早衰大鼠模型注射干细胞，会出现早衰和疾病症状，包括后腿肌肉减少、驼背、身体颤抖、行动迟缓笨拙等现象，自身干细胞功能活性也发生异常变化，加速衰老和死亡。在模型鼠年轻健康时（出生后17天），脑内注射MSC，其寿命从平均21～28天延长超过66天，为早衰模型平均寿命的倍。即使在衰老征兆最早期注射一次干细胞，也能恢复至正常老鼠状态。在观察再生修复脑组织时，并未发现任何移植外源干细胞或分化的下游细胞，但大脑组织等部位还会长出新血管，说明移植细胞所分泌的活性因子改善了疾病组织微环境，纠正了衰老组织机能紊乱。

另一研究发现，以每月一次的频次给10月龄雄性F44大鼠静脉输入1×个MSC，并贯穿其余生，可明显改善自然衰老大鼠的认知和身体功能，其寿命延长2.4%～1.%（从平均天增加至～79天）。干细胞移植还增加了乙酰胆碱浓度，恢复了大脑和肌肉中神经营养因子，导致微管相关蛋白、胆碱能和多巴胺能神经系统恢复，增强了微血管、肌肉质量和抗氧化能力。

鉴于血液和免疫系统在组织功能和衰老过程中的核心作用，HSC移植预防免疫衰老，减缓或逆转衰老过程，受到高度