伴有可逆性脑白质受累的腓骨肌萎缩症X1型

腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Toothdisease，CMT）是一组最常见的具有高度临床和遗传异质性的周围神经单基因遗传病。其中X连锁遗传的腓骨肌萎缩症（CMTX）分为6种亚型，包括显性遗传的CMTX1型、6型和隐性遗传的CMTX2-5型。CMT患者的典型临床表现为进行性对称性远端肌无力和萎缩及轻到中度远端感觉减退。除了周围神经系统症状，少数CMTX1型患者还伴有一过性中枢神经系统症状和可逆的脑白质损害。我们将收治的2例伴可逆性脑白质异常的CMTX1病例总结如下。

例1患者男性，15岁，因“阵发性言语障碍2d，加重伴四肢无力1d”于年3月23日入我院。患者2d前突发言语不清，持续约2h后完全好转。1d前晨起出现言语不清加重，渐至言语不能，伴吞咽困难、饮水呛咳，在数小时内完全好转。入院当天晨起患者再次出现言语不能、吞咽困难、饮水呛咳，伴进行性加重性肢体无力，以上肢为重，仍能自主行走，下午行走需他人搀扶。病程中无头痛、头晕，无视物模糊及视物重影，无肌肉跳动、肢体震颤及不自主活动，无抽搐发作，无感觉障碍、听力障碍。大小便正常。体格检查：血压/84mmHg（1mmHg=0.kPa），体温36.7℃，呼吸18次/min，心率73次/min。消瘦貌，双手骨间肌萎缩，双足弓高。意识模糊，精神差。颈软，言语不能，双眼瞳孔散大，约5mm，对光反射灵敏。咽反射存在，悬雍垂偏右，左侧软腭动度偏低。下颌反射（+），左侧掌颌反射（+）。双上肢肌张力低，肌力0级。双下肢肌张力正常，近端肌力V-级，远端肌力IV+级，四肢腱反射减弱，无感觉障碍，双侧巴宾斯基征、查多克征、奥本海姆征（+）。脑膜刺激征（-）。既往史：自幼精神运动发育正常，3个月前出现步态异常。2周前感冒，服用“感冒药”1周余好转。3d前骑自行车时摔倒。追问家族史患者母亲足弓轻微升高，其母有3个兄弟4个姐妹，除1人足弓轻微升高外无异常，均身体健康，无类似症状。辅助检查：医院行头颅CT未见明显异常。次日于我院门诊行颅脑MRI示胼胝体压部及体后部、双侧放射冠区及内囊后肢等长T1等长T2异常信号，FLAIR呈高信号，弥散受限（图1A-F）。电生理学检查示：（1）多发周围神经损伤，感觉与运动纤维均受累，脱髓鞘与轴索损害并存，双侧基本对称（表1）。（2）双侧听觉诱发电位示双侧I-II波正常，III-V波潜伏期延长，I-III、I-V峰间期延长，双下肢体感诱发电位示双侧P40、N50、P60、N75潜伏期均延长，P40波幅可，余波幅均偏低。血浆乳酸测定2.30mmol/L（正常值0.4-2.2mmol/L）。查腓骨肌萎缩症相关基因示GJB1基因突变（图2A），其母亲与姐姐携带相同致病基因。其余血尿便余常规、腰椎穿刺压力、脑脊液常规、生化、肝肾功能、凝血功能、甲状腺功能、血清铜、风湿免疫系列、维生素B12、叶酸、红细胞沉降率、脑电图、脑MRA大致正常，TORCH、梅毒抗体、人类免疫缺陷病毒抗原抗体联合检测、肝炎病毒系列、结核杆菌T细胞检测、莱姆病DNA、布鲁杆菌抗体均阴性。入院后病情仍有反复，四肢肌力、言语障碍伴不完全好转，总体病情逐渐减轻。出院时可说词语，可抬高胳膊，但不能握笔。患者于年4月19日再次行颅脑MRI检查示病灶较前缩小（图1G-L）。患者出院后1个月门诊复查，走路不稳，说话可成句，但声音小，体检四肢肌力V-级，病理征消失。

例2患者女性，13岁，因“发作性左侧肢体麻木无力伴口角歪斜、言语不清1周”于年2月24日入我院。既往精神运动发育正常，家族史无殊。患者1周前在下楼梯时出现左侧肢体麻木，约数分钟后无力，不能走路，伴左眼闭目无力，口角向左歪斜，次日行MRI检查过程中再次发作，均在数小时内缓解。体格检查：血压/68mmHg，体温36.5℃，呼吸18次/min，心率78次/min。消瘦貌，四肢肌肉无明显萎缩，双足弓高。意识清楚，精神可，言语清晰流利。双侧瞳孔等大等圆，约3mm，对光反射灵敏。咽反射存在，悬雍垂居中，软腭动度正常。四肢肌力、肌张力正常，双上肢及膝反射（++），踝反射（+），深浅感觉正常，双侧病理征未引出。脑膜刺激征（-）。辅助检查：年2月19医院头颅MRI示双侧放射冠区及胼胝体压部异常信号（图3A-C）。年2月25日复查颅脑MRI平扫、强化及磁共振波谱（MRS）未见明显异常（图3D-F）。电生理学检查示除双侧胫神经H反射未引出波形外，运动神经传导、感觉神经传导及EMG均未见异常（表1）。当地复查肌电图无明显异常。查腓骨肌萎缩症相关基因示GJB1基因突变（图2B）。乳酸3.6mmol/L（正常值0.4-2.2mmol/L），叶酸5.78ng/ml（正常值6.59ng/ml）。腰椎穿刺压力、常规、生化、脑电图、血尿便常规、TORCH、梅毒抗体、人类免疫缺陷病毒抗原抗体联合检测、肝炎病毒系列、布鲁杆菌抗体检测、结核杆菌T细胞检测、红细胞沉降率、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体谱、有机酸血症基因均正常。给予营养神经药物治疗，完全好转出院。1个月内当地复查肌电图无明显异常。

讨论

CMT患病率约为40/10万，遗传方式可为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传（即CMTX）。其中CMTX1型占所有CMT患者的7％-15％，是第二大常见的CMT临床亚型，占CMTX的90％。CMTX1是由位于X染色体（Xq13.1）的GJB1基因突变导致的，而GJB1基因编码的是连接蛋白32（Cx32）。目前已发现超过多种不同的Cx32突变。每个Cx32通道是由2个并列的连接蛋白半通道或连接子构成的，中间孔道直径约1.2nm，仅允许相对分子质量小于的分子通过，包括离子和第二信使如环磷酸腺苷、三磷酸肌醇和钙离子等，表明CMTX1的致病机制可能是调控轴索细胞骨架的信号传递功能障碍。另一方面，施万细胞连接蛋白在运输给轴索葡萄糖中发挥重要作用，也可能因能量供应障碍致病，也可能通过发热、去高海拔地区旅游、高空滑翔、长途旅游、锻炼及情绪激动后的过度通气等诱发此病。本文中例1可能由于感冒或摔倒应激因素诱发，例2无明显诱因。Cx32蛋白在肝脏、肾脏、胰腺、施万细胞、少突胶质细胞中均可检测到，且GJB1基因突变有时会引起中枢神经系统表现。显著的中枢神经系统功能障碍在CMTX1中并不常见。除了与本组2例患者相似的发作样起病或持续的偏瘫、四肢瘫、脑神经受损、构音障碍、吞咽困难等表现之外，共济失调、听力丧失、定向力障碍、震颤、痉挛状态等也有报道。本组2例均为急性起病，发作性，累及吞咽、发音及肢体感觉运动功能，头颅MRI可总结为可逆性的胼胝体、放射冠区、内囊后肢的多发对称性长T1长T2信号，FLAIR像高信号，弥散受限，无强化。起初例1因急性起病，发病前有感冒史，且头颅MRI对称性累及胼胝体压部等区域，表现为“回旋镖征”，弥散受限，初步诊断为伴胼胝体压部可逆性病变的轻度脑炎/脑病，于是应用抗病毒药物及免疫球蛋白，防止延误病情。因此，基于该病影像学表现，需与伴胼胝体压部可逆性病变的轻度脑炎/脑病、中毒、药物、肾上腺脑白质营养不良等遗传代谢性疾病等鉴别。而发作样的发病形式也应与线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作、周期性瘫痪等鉴别。该病头颅MRI可表现为脑室周围区域、顶叶白质、胼胝体、内囊后肢等异常信号，也可为散在的白质病变。基因突变导致的连接蛋白的功能失调导致细胞不能有效调节液体交换，这也可能是患者MRI表现为弥散受限的原因。

CMT又称遗传性运动感觉性周围神经病，是遗传性周围神经病中最常见的类型，检查神经传导速度对分型至关重要。而例1、2均无明显家族史，起初均无明显周围神经系统受累表现，且例2电生理学检查大致正常，增加了诊断的难度。笔者进一步翻阅文献发现，CMTX1的肌电图表现为神经传导速度通常中等程度减慢（30-40m/s），可以更重（30m/s），也可更轻（40m/s），甚至可不减慢。中枢神经系统功能障碍与周围神经病变的阶段和严重程度没有任何相关性，且当其他典型特征缺乏时，中枢神经系统表现可以是CMTX1的首发症状。Anand等曾报道1例7岁CMTX1男孩突发阵发性左侧轻瘫和言语困难伴一过性脑白质异常，体检示正常肌力，踝反射正常，当时未行肌电图检查，随后肌电图阳性且逐渐出现周围神经受累表现，且其母亲肌电图完全正常。Stojkovic等曾报道l例8岁以感音神经性耳聋为表现的CMTX1女孩，并无任何运动或感觉缺陷。Kim和Han也曾报道1例类似病例，初诊为急性播散性脑脊髓炎，无家族史，未行电生理检查，最终通过基因确诊为该病。例2无明显感染病史，表现为发作性偏瘫及脑神经损害，伴完全缓解，影像学完全可逆，符合CMTX1典型中枢神经系统受累表现，且足弓高，踝反射减弱，因此仍考虑该病。该病男性损害较女性重，基因型为杂合子的女性通常发病晚、症状轻甚至无症状，在这些女性中，神经传导速度可完全正常，但常随年龄增长而减慢。女性CMTX1较为严重的症状也有报道，且有累及中枢神经系统。女性的症状较轻或无症状可能是由于x染色体的随机失活所致。

我们还应注意，伴有脑白质异常的CMT并不仅仅只有CMTXI型，其他如MFN2基因突变导致的CMT2A型、NEFL基因突变导致的中间型CMT也有报道，甚至PMP22基因突变导致的CMT1A型也曾报道过1例，因此临床医师在筛查CMT基因时应筛查全面，不应只筛查CMTX1基因。

该病目前暂无有效的药物治疗方法，患者的中枢神经系统症状一般是可逆的，通常在发病几小时到几周好转，影像学改善较为滞后，约数月后消失。可试用一些可以显著改善CMT患者的功能及生活质量的方法，如理疗、矫正器、矫形手术。

综上所述，临床医师要提高对CMTX1伴可逆性脑白质异常的识别。中枢神经系统症状的严重程度似乎和周围神经系统症状严重程度不相关，且当其他典型特征如周围神经系统受累缺乏时，中枢神经系统表现可以是CMTX1型的首发症状。

中华神经科杂志年8月第51卷第8期

作者：马晓宇汪春娟王宝洁张晓婷杨洋郭守刚（医院神经内科）