成果揭秘大脑酸感知的隐藏危险,或重

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在大脑的神经元细胞中，存在着一类能够探测浓度为纳摩尔级氢离子的超高灵敏度感受器，称为酸敏感离子通道（ASICs）。神经元细胞的ASICs通过酸感知广泛参与人类学习、恐惧记忆等生理过程，也与脑卒中、慢性疼痛等疾病状态息息相关。7月10日，上海交通大学医医院殷善开/时海波教授团队以第一作者、第一通讯单位在《自然》（Nature）杂志发表研究论文，首次提出经典神经递质谷氨酸正向变构调节ASICs的核心概念，认为谷氨酸通过促进ASICs的过度激活和开放加剧了缺血性脑损伤。也就是说，ASICs是引起缺血性卒中脑损伤的“元凶”，氢离子与谷氨酸是其左膀右臂和强有力的杀伤性“武器”，一旦ASICs获得足够的“装备”，将造成神经元细胞不可逆的损伤（卡通图）和人类健康的严重危害。大脑酸感知的隐藏危险近四十年的研究观点认为，经典神经递质谷氨酸过度激活N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）是造成缺血性卒中脑损伤的主要原因。然而，越来越多针对NMDAR进行拮抗的临床试验显示，仅阻断NMDAR并没有显著改善卒中患者的神经功能，甚至引发了一系列精神症状，甚至患者的死亡，表明NMDAR可能并不适合作为缺血性卒中的治疗靶点。本研究揭示了一种完全区别于经典谷氨酸-NMDAR独特的谷氨酸-ASICs结合模式，并证实该结合模式可导致神经元细胞强烈的不可逆损伤和死亡效应，这意味着，ASICs具有成为治疗缺血性卒中新靶点的潜在价值，解除谷氨酸-ASICs结合或许能够减轻缺血性卒中患者的脑神经细胞损伤，改善卒中患者神经功能预后。在这项研究中，研究人员利用基因转染、细胞电生理以及微量热涌动结合分析等十余项实验技术，综合分析了谷氨酸对ASICs的激活、去敏感化等通道动力学的作用，测定了谷氨酸量效曲线以及单通道开放概率、电导等指标，开创性地提出了谷氨酸以及谷氨酸结构类似物是ASICs“正向变构调节剂或者增强通道活性的药物”的概念，揭示了经典神经递质谷氨酸与缺血性卒中脑损伤的全新关联和分子基础。更令研究人员惊讶的是，传统的NMDAR拮抗药物DL-AP5同样可以发挥促进ASICs开放的作用，这意味着作为既往研究中保护神经元的药物或许成为了杀伤细胞的“武器”！因此，本研究在一定程度上也解释了过去拮抗NMDAR药物治疗卒中反而加重病情的原因。研究团队在体缺血性卒中模型研究数据显示，与野生型模型小鼠相比，ASICs基因缺失小鼠的脑梗死体积减小了60%。一系列细胞死亡实验也证实，pH为6.5至7.0，非缺血核心区脑组织的pH值的弱酸性环境中，谷氨酸促进ASICs而非传统认为的NMDAR活性发挥最强的神经损伤作用，进一步表明对于缺血性卒中个体，大脑酸感知是一个隐藏的危险因素。阻止谷氨酸与ASICs结合可减轻脑损伤目前尚无理想的直接靶向离子通道治疗缺血性卒中的神经保护药物上市。那么，是否可以利用小分子药物阻止谷氨酸与ASICs的结合以达到减轻缺血性卒中脑损伤的目的呢？为了回答这一问题，研究人员首先联想到，既然与谷氨酸化学结构相似的小分子可以促进ASICs活性，或许存在减弱ASICs活性的小分子。因此，研究团队利用计算机模拟以及高通量虚拟筛选、基因定点突变和细胞电生理等技术，揭示了ASICs细胞外结构域中存在的谷氨酸结合口袋，定向筛选得到了一种小分子化合物LK-2，该小分子化合物可与谷氨酸“争夺”该结合口袋，从而阻止谷氨酸与ASICs结合。基于一系列细胞死亡实验以及在体缺血性卒中模型研究结果，研究团队证实，LK-2发挥了理想的神经保护作用，与对照组相比，LK-2减轻了约53.6%的脑梗死体积。药代动力学测试结果表明LK-2的终末消除半衰期为2.小时，证实其神经保护作用在卒中发作后的关键治疗时间窗内。更为关键的是，在缺血性卒中动物模型康复阶段进行的转棒运动能力及运动学习试验中，LK-2可改善卒中模型小鼠的运动功能及预后。这表明，LK-2作为一种阻止谷氨酸-ASICs结合的小分子化合物，有望为开发治疗缺血性卒中的靶向药物提供参考方向。缺血性脑卒中已成为影响我国国民健康最主要的疾病之一，研究团队的这一发现，或可为早期干预缺血性脑损伤提供药物治疗新方向。殷善开/时海波教授为论文的共同通讯作者，赖轲博士后、刘珍齐博士为共同第一作者。该研究得到加拿大多伦多病童研究所和多伦多大学的科学家、上海交通大学医学院松江研究院徐天乐教授及团队的齐昕博士、卢剑飞博士以及先声药业（南京）有限公司相关研究人员的大力支持和帮助。本研究由国家自然科学基金重点项目、重点国际合作项目及青年项目等资助。新民晚报记者左妍