IVIg改善免疫检查点抑制剂所致神经毒性

1.ICIs相关不良反应

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）疗法在治疗与预后不良相关的特定恶性肿瘤（黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌和头颈癌）等方面取得了重大进展[1]，由此得到了快速发展被广泛使用，并逐渐成为多种肿瘤的标准治疗方法[2]。然而，ICIs尽管在肿瘤预后方面取得了良好的结果，但同时也可能引起多种免疫相关的不良事件（iRAEs），其中神经毒性相关的iRAEs不多，但会对患者产生极大的影响，甚至可能危及生命[3-6]。神经肌肉疾病是PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂等治疗后最常见的神经性iRAEs，包括格林-巴利综合征（GBS）、脱髓鞘性多神经根神经病等。另一方面，检查点抑制剂治疗可能导致潜在的自身免疫性疾病恶化，如肌炎、重症肌无力和多发性硬化[2,7-8]。有文章报道在23例ICIs相关MG病例中，72.7%为新发，18.2%为原发MG加重，9.1%为亚临床MG加重。症状出现在治疗开始后平均6周（2-12周）[3]。JohansenA等对nivolumab或pembrolizumab单药治疗或与其他免疫制剂（如ipilimumab）同时治疗的患者的神经肌肉疾病（NMDs）的临床表现、诊断检查和治疗进行了系统的回顾[5]，研究结果显示，眼神经受累（47%）、呼吸系统受累（43%）、延髓受累（35%）和近端无力（35%）以及肌肉疼痛（28%）。诊断分为重症肌无力（27%）、神经病变（23%）、肌病（34%）或这些疾病的组合（16%）。13%的病例不支持NMD诊断，而高达25%的患者有额外NMD的迹象。30%以上的重症肌无力或肌炎患者出现心脏并发症。尽管有足够的治疗策略，包括皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血浆置换（PLEX），这些患者的死亡率仍然很高。与PD-1抑制剂相关的NMDs的临床表现通常是非典型的，重症肌无力和肌病之间有相当多的重叠，心脏/呼吸系统并发症也较为常见[5]。此外有后部可逆性脑病综合征、无菌性脑膜炎、肠神经病变、横贯性脊髓炎以及免疫性脑炎等ICIs所致不良反应被陆续报道[9]。因此，由ICIs引发的iRAEs需要引起高度重视。

2.ICIs相关不良反应管理办法

ICIs所致神经肌肉不良反应的仪器检查结果可能与ICIs治疗以外的典型神经肌肉疾病不同[7]。尽管神经性iRAEs初期较为严重，但通常对免疫调节治疗都有应答[7，10]。因此，及时诊断iRAEs，中断ICIs治疗，早期治疗，联合多学科方法，对于优化临床结果非常重要，增加了完全康复的可能性[6,9]。重症的病例应考虑IVIg、PLEX和其他免疫调节治疗[7,11]。有研究显示，发生ICIs相关神经性不良反应，使用IVIg的效果会更好[3]。当ICIs发作后迅速进展，早期使用IVIG或PLEX，无论初始症状严重程度如何，都可能比单独使用类固醇有更好的疗效[4]。

美国临床肿瘤学学会召集多学科、多组织的专家小组，制定了《ICIs治疗患者免疫相关不良事件的处理》临床实践指南[12]。该指南系统回顾了-年出版的指南、荟萃分析、随机对照试验和病例系列。建议在出现严重皮肤反应、肺炎、神经反应、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少等不良反应时应用IVIg。该指南提及了对神经系统毒性管理办法的建议及相