CDE发布药物相互作用研究技术指导原则

今日，国家药监局审评中心发布了《药物相互作用研究技术指导原则（征求意见稿）》，如下：

药物相互作用研究技术指导原则

（征求意见稿）

00年9月

目录

一、概述

二、药物相互作用体外评估

（一）研究的主要内容

（二）代谢酶介导的药物相互作用

（三）转运体介导的药物相互作用

（四）代谢产物相互作用的评估

三、药物相互作用临床研究

（一）药物相互作用临床研究类型

（二）前瞻性临床药物相互作用研究

（三）前瞻性嵌套临床相互作用试验考虑

（四）数学模型临床试验特殊考虑

（五）其他临床研究设计考虑问题

（六）DDI临床研究结果的报告和解释

四、说明书起草建议

附录.代谢酶和转运体介导的DDI研究策略图

附录.基于模型预测药物间的相互作用

附录3.体外评估代谢酶介导的药物相互作用

附录4.体外评估转运体介导的药物相互作用

附录5.用于评估药物相互作用的药物清单

参考文献

一、概述

在临床应用中患者经常会同时使用多种药物，这些药物可能会产生药物-药物相互作用（Drug-druginteraction，DDI），最终导致严重不良反应或减弱治疗效果，因此，有必要对DDI发生的可能及其影响程度和严重性进行科学评估，并依据评估结果对给药方案作出调整建议，并在说明书中对临床用药给出建议。药物相互作用按照发生机制可分为理化性质、代谢酶、转运体、靶点或疾病介导的相互作用，按照作用影响指标可分为药代动力学相互作用和药效动力学相互作用，而药效动力学相互作用又分为加和、拮抗和协同作用。

在药物开发过程中，对药物相互作用的评价需要逐步积累基础研究数据，并根据情况进行综合评价。DDI整体研究应兼具计划性和系统性，一般包括体外试验和临床试验两部分。

最初开展体外试验是为了全面了解在研药物（Investigationaldrug）药代动力学（Pharmacokinetics，PK）特征，以初步估计药代动力学相互作用的可能机制以及可能的严重程度，并支持DDI临床研究时机的确定。通过体外人源试验可以获得在研药物消除相关DDI的信息。也可借助有预测力（涉及的关键通路经过体内数据验证）的数学模型对潜在的DDI进行预测，以支持DDI临床研究设计以及整体研究策略的制定。

DDI临床研究是为了确认人体中是否会发生DDI及其严重程度。如果在临床试验中观察到显著的药物相互作用，则应考虑进行进一步考察其与其他药物的DDI（如与强抑制剂发生DDI，则应进一步考察与中等或弱抑制剂的DDI），也可借助已充分验证的数学模型进行考察。如果在研药物的开发旨在与其他药物合用（如复方制剂、联合用药等），原则上应开展拟合用药物的DDI研究。

应在患者同时使用在研药物和可能与之发生相互作用的合并药物之前对潜在的DDI进行评价，并依据DDI评价结果科学制定患者临床试验的合并用药策略、入排标准或相应的剂量调整策略，以充分预防患者因合并用药而产生不必要的安全性风险。DDI研究不充分，可能会妨碍对在研药物获益及风险的确定，并可能会导致上市药品说明书中应用范围受限制和/或将上市许可推迟到获得充足的DDI信息之后。附录中的图7和图8总结了代谢酶和转运体介导的DDI研究策略树。

本指导原则主要针对药代动力学DDI研究提供一般研究方法、常见评价指标和研究结果解读的通用指导。也可参考本指南的研究原则相应评价潜在的药效动力学DDI。药物相互作用的评价方法会因在研药物的特性而异。因此，在进行DDI研究时，有必要根据本指南中描述的原则，按照在研药物的性质来选择适当的研究方法。必要时，也可以采用本指南中描述的方法以外的研究方法和手段进行DDI评估，保障临床开发和用药安全。

DDI的主要研究内容包括但不限于：在研药物是否可改变其它药物的药代动力学特征；其它药物是否可改变在研药物的药代动力学特征；评估在研药物药代动力学参数的变化程度；评估在研药物DDI的临床意义；临床严重DDI的防控策略。

本指导原则主要适用于化学药品，生物制品和中药民族药可参照执行。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，供研发企业参考，不具有强制性的法律约束力，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。

二、药物相互作用体外评估

（一）研究的主要内容

DDI评估通常从体外试验开始，确定可能影响药物处置的因素以阐明潜在的DDI机制，并获得用于进一步研究的动力学参数，其主要内容包括：（）确定药物的主要消除途径；（）评估相关代谢酶和转运体对原药处置的贡献；（3）考察药物对代谢酶和转运体的影响。

体外试验结果提供作用机制信息，结合临床PK，有助于决策是否有必要开展及如何进行临床DDI研究设计。可基于体外试验结果和临床PK数据采用数学模型法预测潜在的临床DDI。DDI的预测模型包括基础模型、静态机制模型和动态机制模型（如PBPK模型Physiologically-basedpharmacokineticmodeling）。申请人可根据附录选择并试用这些模型，决定何时以及如何进行临床DDI研究。

（二）代谢酶介导的药物相互作用

药物代谢主要发生在肝脏和肠道。其中肝脏代谢主要由位于肝细胞粗面内质网的细胞色素P（CytochromeP，CYP）酶系催化，也可通过非CYP酶催化，如胞浆酶或II相代谢酶。申请人应在首次人体试验之前开展体外代谢研究，鉴定主要代谢产物，为临床前安全性数据外推到人体提供必要的信息，并为临床研究设计提供参考。

.评估在研药物是否为代谢酶的底物

（）研究内容

应采用体外代谢表型试验考察主要的CYP同工酶CYPA、CYPB6、CYPC8、CYPC9、CYPC9、CYPD6和CYP3A是否可以代谢在研药物。但在研药物可能在体内发生重要的非主要CYP酶介导的代谢，此时其可能是其他酶的底物，应确定其他酶对其代谢的贡献。主要包括但不限于以下代谢酶：

其他CYP同工酶：CYPA6，CYPJ，CYP4F和CYPE；

其他I相代谢酶：单胺氧化酶（Monoamineoxidase，MAO），黄素单加氧酶（Flavinmonooxygenase，FMO），黄嘌呤氧化酶（Xanthineoxidase，XO），醇/醛脱氢酶和醛氧化酶（Aldehydeoxidase,AO）；

II相代谢酶：包括UDP葡萄糖醛酸转移酶（Uridinediphosphate（UDP）-glucuronosyltransferase，UGT）和硫酸转移酶（Sulfotransferases）。

（）数据分析

若基于体外代谢表型研究和人体PK数据，特定代谢酶对药物的消除≥5％，则可认为该酶对在研药物的清除在DDI研究中是重要的。在这种情况下，申请人应使用强指针抑制剂和/或酶诱导剂进行DDI临床研究。

评估在研药物是否是代谢酶底物的体外试验的具体要求详见附录3。

.评估在研药物是否为代谢酶的抑制剂

（）研究内容

应评估在研药物是否会对常见的CYP酶CYPA、CYPB6、CYPC8、CYPC9、CYPC9、CYPD6和CYP3A的活性产生可逆性抑制或/和时间依赖性抑制（Time-dependentinhibition，TDI）。

（）数据分析

对于可逆性抑制的基础模型，应计算预测存在和不存在抑制剂时指针底物AUC的预测比值R。对于CYP3A，R，gut应按图所示进行计算。

对于时间依赖性抑制（TDI）的基础模型，应计算在研药物存在和不存在抑制剂时的AUC预测比率R，如图所示。

如果R≥.0，R≥.5或R,gut≥，则应通过采用机制模型或敏感指针底物的临床药物相互作用研究来进一步确认潜在的药物相互作用。如果根据静态或动态机制模型（例如PBPK模型）预测存在和不存在在研药物时敏感指针底物的AUC比值（AUCR）≥.5，则应使用敏感指针底物开展临床药物相互作用研究。

当静态机制模型或PBPK模型用于预测由于代谢酶活性被抑制引起的药物相互作用时，模型应仅包括抑制机制（即该模型预测不应该同时包括诱导和抑制两种机制）来确定所评估的在研药物抑制代谢酶的能力。

评估在研药物是否是代谢酶抑制剂的体外试验的具体要求详见附录3。

3.评估在研药物是否为代谢酶的诱导剂

（）研究内容

应评估在研药物是否会诱导主要的CYP同工酶CYPA、CYPB6、CYPC8、CYPC9、CYPC9和CYP3A4。因对CYP3A4/5和CYPC的诱导作用都需要激活孕烷X受体（PregnaneXreceptor，PXR），故研究初期，可只评估CYPA，CYPB6和CYP3A4/5。若未见对CYP3A4/5酶的诱导，则可不必再评价对CYPC酶的诱导作用。但若在研药物可以诱导CYP3A4/5，则应评估其诱导CYPC的可能性。

（）数据分析

评估在研药物诱导代谢酶潜力的方法主要有以下三种：

倍数变化方法（Fold-changemethod）：采用由已知的阳性和阴性对照药物确定的阈值来校准体外系统，考察CYP酶诱导试验后mRNA水平的倍数变化。如：与对照相比，如果在研药物可以导致mRNA增加一倍以上并且呈现浓度依赖性，则认为诱导是阳性结果；如果mRNA增加不到一倍，但是其增加比例≥阳性对照药物的0％时，不能排除阳性可能，需进一步试验确认。

相关性方法（Correlationmethod）：采用已知阳性（如已知相同同工酶的诱导剂）和阴性对照所定义的预测阳性标准的相关性方法，如图3所示。

基础动力学模型：应如图4所示计算R3值并和预先设定的临界值作比较。

图4诱导基础模型中R值的计算公式

R3=/[+(d×Emax×0×Imax,u)/(EC50+(0×Imax,u))]

R3：预测的指针底物在有和无诱导剂时其受影响代谢途径固有清除率的比值；

d：比例因子，通常默认为，除非先前使用此体系时的研究数据可以帮助校正；

Emax：体外测定的最大诱导效应；

Imax,u：诱导剂稳态下的最大未结合血浆浓度；*

EC50：引起体外半数最大效应的浓度。

*考虑到蛋白结合测定的不确定性，如果试验测定结果%，则血浆中未结合的部分应设定为%（血浆中未结合的部分（fu,p）=0.0）。

在这些方法中，如果任一方法的研究结果提示在研药物具有诱导代谢酶的潜力（可以采用由不同实验室针对方法和开发的特定临界值或者当R3≤0.8时）,则应使用机制模型或敏感的指针底物进行临床药物相互作用研究，以进一步研究在研药物对代谢酶的诱导能力。在有和无在研药物的情况下，如果根据静态或动态机制模型（例如PBPK模型）得到敏感指针底物的预测AUCR≤0.8，则应使用敏感指针底物进行临床DDI研究以进一步考察可能发生的药物相互作用。

（3）其他注意事项

使用机制模型预测的AUCR临界值0.8（诱导）和.5（抑制）是建议的阈值以提示在研药物对代谢酶是否有影响。当评估在研药物是否是多种CYP酶的抑制剂时，可根据R、R的排序或预测的AUCR值，优先使用在相同研究中获得的体外抑制参数，对各途径的敏感指示底物的CYP酶的体内DDI研究进行优先排序，即：可首先使用具有最大R或AUCR值的CYP的敏感指示底物进行体内研究。如果该体内研究的结果显未见相互作用，则无需再进行具有较低效力（如较小的R或AUCR）的体内其他CYP酶的评估。但若该体内研究的结果显示药物与敏感指示CYP酶底物之间存在相互作用，则应对其他CYP酶作进一步的体内研究，且应先从具有次最大R或AUCR值的CYP开始。或可使用PBPK模型来进行额外的研究。应验证并更新所有PBPK模型，以证明该模型能够充分描述第一次使用敏感指示底物的体内研究结果。

评估在研药物是否诱导代谢酶的体外试验的具体要求详见附录3。

（三）转运体介导的药物相互作用

转运体通过影响药物的吸收、分布和消除，对不同器官和组织中药物的药动学和药效学产生临床相关的影响。与肝脏和小肠中大量表达的药物代谢酶不同，转运体在人体全身的组织中均有表达，并影响内源性和外源性物质进入人体的各个部位。转运体与代谢酶协同作用可以影响药物的分布和药理作用，同时药物也可以影响转运体的表达或活性，从而导致内源性（如肌酸酐、葡萄糖）或外源性物质的选择性分布。

以下为临床应用中一些与药物相互作用有关的转运体：

P-糖蛋白（P-glycoprotein（P-gp）或多药耐药蛋白（Multi-drugresistanceprotein，MDR）；

乳腺癌耐药蛋白（Breastcancerresistanceprotein，BCRP）；

有机阴离子转运多肽（Organicaniontransportingpolypeptide，OATP）B/B3；

有机阴离子转运体（Organicaniontransporter，OAT）/3；

多药及毒性化合物外排转运体（Multidrugandtoxinextrusion，MATEs）；

有机阳离子转运体（Organiccationtransporter，OCT）。

如果临床DDI研究只检测全身药物暴露量，则由转运体介导的药物相互作用的后果可能并不明显。但了解药物是否是这些关键转运体的底物或者相互作用药物（如抑制剂或诱导剂）可以解释一些临床结果（如当药物是转运体的底物时，药物的组织分布改变可能会导致毒性增加或疗效变化）。

本节重点介绍已有临床证据表明参与药物相互作用的转运体。当在研药物为下列转运体的底物和/或抑制剂时，应评价其与转运体间的相互作用。每个转运体体外评估的时机可能因在研药物的适应症来确定（如：目标人群可能使用他汀类药物，则在临床研究前，应评估在研药物与OATPB/B3之间是否存在潜在的相互作用；若体外试验发现转运体与在研药物发生相互作用的可能性很小，则可将服用他汀类药物的受试者纳入临床研究中，以更好地代表目标患者群体）。

.评估在研药物是否为转运体的底物

（）是否为P-gp和BCRP的底物

（i）研究内容

应通过体外研究评估在研药物是否为P-gp和BCRP的底物。P-gp和BCRP不影响高渗透性和高溶解度药物的口服生物利用度，该类药物无需考察是否为P-gp和BCRP的底物，除非这些药物分布到某些组织中会存在安全性问题（比如肝脏和大脑）。

（ii）数据分析

以下结果提示在研药物是P-gp的底物：

●药物在表达P-gp的细胞（如，Caco-细胞或其他过表达P-gp的细胞）中的净外排率（Neteffluxrate，netER）≥。

●外排至少会被一种已知的P-gp抑制剂在高于其Ki或者IC50至少0倍的浓度下抑制（比如，与无抑制剂的对照组相比，加入抑制剂可使ER值下降50％以上）。

如果采用表达多种外排转运体的Caco-细胞，则应使用多种P-gp抑制剂来确定外排的专属性。

如果体外研究表明药物是P-gp的底物，则应该根据药物的安全范围、治疗指数以及临床上可能合用的P-gp抑制剂等因素来考虑是否开展体内研究。申请人也可以根据上述研究方法和策略考察药物是否为BCRP的底物和考虑是否进行体内研究。

申请人也可以根据上述方法，使用已知的BCRP抑制剂，确定该药物是否为BCRP的底物。如果体外研究表明药物是BCRP的底物，则应根据药物的安全范围、治疗指数以及可能的合用药物（为特定患者群体中已知的BCRP抑制剂）来考虑是否进行体内研究。

（）是否为肝脏转运体OATPB和OATPB3的底物

（i）研究内容

如果体外研究或人/动物的吸收、分布、代谢和/或排泄数据表明在研药物存在明显的肝摄取或者消除（如通过肝脏代谢或胆汁分泌的药物清除率≥总药物清除率的5%），或者药物的肝摄取具有重要临床意义（发生生物转化或产生药理作用），应进行体外研究以确定该药物是否为肝脏摄取转运体OATPB和OATPB3的底物。

（ii）数据分析

以下情况提示在研药物可能是OATPB或OATPB3的底物：

●对OATPB或者OATPB3转染细胞，其药物的摄取至少是空白载体转染细胞的倍；

●已知的抑制剂（如利福平）能够在高于其Ki或者IC50至少0倍的浓度下，使药物的摄取降至50%以下；也可以基于既往经验来阐明采用其他临界值的合理性。

（3）是否为OAT、OCT、MATEs的底物

（i）研究内容

如果体内代谢的相关数据表明在研药物存在明显的肾主动分泌清除（例如，原形药物的肾主动分泌清除率≥总药物清除率的5%），则应进行体外评估，以确定该药物是否是转运体OAT/3、OCT、MATE和MATE-K的底物。有关主动分泌的计算公式，见图5。

图5主动分泌的计算公式*

肾主动分泌=CLr－（fu,p×GFR）

CLr：肾脏清除率；fu,p：血浆中药物游离分数；GFR：肾小球滤过率。

*此公式的假设是无重吸收。若受试者未测定GFR，则GFR默认为5mL/min。

（ii）数据分析

以下情况提示在研药物可能是以上肾转运体的体外底物：

●试验药在表达转运体的细胞中药物的摄取是对照细胞（或含有空白载体的细胞）的药物摄取的倍及以上；

●已知抑制剂（如利福平）能够在高于其Ki或者IC50至少0倍的浓度下，使药物的摄取降低至50%以下；也可以基于既往经验来阐明采用其他临界值的合理性。

如果体外研究提示在研药物是一个或者多个肾脏转运体的底物，则应根据在研药物的安全范围、治疗指数以及临床上可能合用的肾转运体抑制剂等因素考虑是否需要开展体内研究。（详见第三章）。若试验结果提示在研药物为OCT转运体的底物，由于目前由抑制该转运体所引起的临床药DDI并无相关报道，则不需要进行临床DDI研究，但需要在药物信息中说明在研药物为该转运体底物。

评估在研药物是否是转运体底物的体外试验的具体要求详见附录4。

.评估在研药物是否为转运体的抑制剂

（）研究内容

体外试验考察在研药物是否是P-gp、BCRP、OATPB、OATPB3、OCT、MATEs（MATE和MATE-K）、OAT和OAT3的抑制剂。

（）数据分析

P-gp和BCRP：应采用Caco-或过表达P-gp或BCRP的细胞考察在研药物是否会抑制已知P-gp或BCRP底物的外排率或者净外排，也可用膜囊泡考察对摄取转运体的抑制，并确定其对转运体抑制的强弱（即IC50或Ki）。当口服给药且Igut/IC50（或Ki）≥0（Igut=抑制剂剂量/50mL）时，试验药可能在体内抑制P-gp或BCRP。如果药物的代谢产物是转运体抑制剂或者在研药物是胃肠道外给药的，那么当I/IC50（或Ki）≥0.（I是代谢产物或者抑制剂原药的Cmax）时，可能在体内抑制P-gp或BCRP。要强调的是，这些临界值是基于有限的数据设定的。如果可以用已知的抑制剂和非抑制剂对体外系统进行内部校正，经过合理论证后也可以建议不同的临界值。

如果体外研究表明在研药物是P-gp或者BCRP的抑制剂，则应基于临床上可能合用的已知P-gp或BCRP底物考虑是否进行体内试验（详见第三章）。

OATPB和OATPB3：在过表达相应转运体的细胞中，应考察在研药物对已知的OATPB或OATPB3底物对底物摄取的抑制效能（即IC50或Ki）。由于一些已知的OATPB/3抑制剂的抑制作用具有时间依赖性，因此应进行一定时间（如30min）的预孵育后再测定IC50值。如果R值（如图6）≥.，则在研药可能在体内抑制OATPB/3。

图6中的临界值是基于有限的文献数据设定的。如果申请人用已知的抑制剂和非抑制剂对体外系统进行内部校正，经过合理的论证后也可以建议不同的临界值。

如果体外研究结果提示在研药物是一种OATPB或OATPB3抑制剂，则应根据临床可能合用的已知OATPB或OATPB3底物，决定是否进行体内试验（详见第三章）。

OAT、OCT、MATEs：在过表达OAT、OCT、MATEs的细胞中使用该转运体已知底物考察在研药物对底物摄取的抑制效能（如IC50或Ki）。如果OAT/OAT3/OCT/MATEs的Imax,u/IC50≥0.，则认为在研药物可以在体内抑制这些转运体。这些临界值也是基于有限的数据设定的。如果申请人用已知的抑制剂和非抑制剂对体外系统进行内部校正，经过合理的论证后也可以建议不同的临界值。肌酐也是OCT、MATEs和OAT的底物。在临床研究中，在研药物抑制这些转运体后可能会导致血清肌酐水平升高，若要探索其升高机制，则需进一步研究（如临床研究机制）。

如果体外试验提示在研药物是肾转运体的抑制剂，则应根据临床可能合用的已知肾转运体底物，考虑是否进行体内试验（详见第三章）。

评估在研药物是否是转运体抑制剂的体外试验的具体要求详见附录4。

3.评估在研药物是否为转运体的诱导剂

某些转运体（如P-gp）通过类似于CYP酶的机制来发挥诱导作用（例如，激活PXR或CAR等核受体）。因为这些相似性，CYP3A诱导作用的研究结果可以为P-gp诱导作用的研究提供一定的参考。但目前尚无完善的体外方法用于评估P-gp和其他转运体的诱导作用，因此不推荐对其进行体外评估。

（四）代谢产物相互作用的评估

具有高血浆暴露量或药理活性显著的代谢物可能需要评估其发生代谢酶或者转运体介导的DDI的可能性。体外试验通常使用合成或纯化的代谢物标准品或放射性标记药物。同时，也可接受其他能被证明可充分评价代谢物潜在DDI的方法。

.代谢产物是否为代谢酶或转运体的底物

如果在研药物的代谢产物同时满足以下标准，则需要评估代谢产物是否为代谢酶或者转运体的底物。

①具有活性，即通过体外药理学研究或者毒理学评估显示代谢产物可影响药物有效性或者安全性

②基于体外受体效价和体内暴露量评估，代谢产物贡献了≥50%的药物总体活性

.代谢产物是否为代谢酶或者转运体的抑制剂

如果体外研究显示原形药物抑制主要的CYP酶和转运体且得到体内DDI研究的佐证，则无需对酶或转运体抑制剂的代谢物进行体外评估，因为代谢物的体内抑制能力将在体内与原形药物一起进行评估，除非体内DDI研究不能充分表征代谢物的临床相关暴露量。（如在研究持续时间内代谢物量积累不足）。但即使体外评估表明单独的原形药物不会抑制主要CYP酶或转运体，其仍有可能会通过体内代谢物引发DDI。此时，应结合下列因素，评估代谢物对CYP酶的体外抑制能力：）代谢物相对于原形药物的全身性暴露量；）任何结构预警，如定量结构-活性关系（QSAR）显示具有潜在的时间依赖性抑制。

如果在研药物的代谢产物满足以下任一标准，则需要评估代谢产物是否为代谢酶或者转运体的抑制剂[]：

①代谢产物极性比原药小，且代谢产物的AUC（AreaUnderCurve）≥原形药物AUC的5%；

②代谢产物极性比原药大，且代谢产物的AUC≥原形药物的AUC；

③代谢产物具有某些可能会产生时间依赖性抑制（TDI）的预警结构，且该代谢物的AUC≥原形药物AUC的5%，同时≥总药物AUC的0%。其中预警结构可通过诸如定量结构-活性关系（Quantitativestructure-activityrelationships，QSAR）来获得，而总药物AUC可通过在人体物质平衡研究中，单次给予受试者放射性物质标记的药物后计算放射性的血药浓度曲线获得。如果缺乏放射性数据但代谢物AUC≥原形药物的5%，则应评估该代谢产物是否为代谢酶或者转运体抑制剂。

3.评估方法

应使用与原形药相同的评估方法对代谢产物是否为代谢酶或者转运体底物或抑制剂进行评估，并对结果进行分析和解释。

三、药物相互作用临床研究

（一）药物相互作用临床研究类型

根据临床研究设计，分为前瞻性DDI临床试验和回顾性DDI临床试验。依据研究方法可分为基于指针药物（Indexdrug）的DDI研究、基于临床常见合并用药品种的DDI研究和基于模型模拟的DDI临床试验。下文将分别进行介绍。

.前瞻性和回顾性DDI临床试验

前瞻性DDI临床试验是特地为评价DDI而设计的，可以是独立的研究，也可以是临床大规模试验中的一部分（NestedStudy）或者是临床多扩大队列试验中的一个扩展试验（Expansioncohort）[]。回顾性DDI临床试验由于研究目的并不单纯是药物相互作用研究，通常不能为药物相互作用提供足够的评价证据。监管决策通常需要为DDI专门设计的前瞻性研究。

.基于指针药物的DDI研究

针对特定代谢酶或转运体介导的相互作用，以特定酶/转运体的特异性抑制剂和诱导剂或敏感性底物为指针药物（详见附件3），评价在研药物与指针药物合并使用时的药动学特征改变，以获得代谢酶或转运体与在研药物的相互作用特征，进而指导临床合并用药时的剂量方案调整。

3.基于临床合并用药的DDI研究（临床合并用药研究）

对于并非常见代谢酶或转运体介导，但在临床治疗时常常需要联合使用的药物（如与治疗糖尿病的二甲双胍），申请人也需要评价该药物与在研药物的药代动力学及可能的药效动力学甚至安全性的相互影响。该研究将会支持后期临床试验中合并用药的给药方案设计和临床治疗实践中合并用药给药方案的制定。

4.基于模型的DDI研究

基于模型的DDI临床试验是通过使用建模与模拟技术和软件，如生理药动学模型（PBPK），整合系统特异参数和药物特异参数来前瞻性地预测可能的药物相互作用。例如，预测中等或弱抑制剂/诱导剂对在研药物的影响（一般在强抑制剂或诱导剂可显著影响在研药物后进行）。申请人需要先用强抑制剂/诱导剂的临床DDI药代动力学数据充分验证该PBPK模型，然后再用验证后的PBPK模型预测中等或弱抑制剂/诱导剂的影响。本指导原则鼓励申请人与监管部门讨论使用PBPK模型进行预测的可行性以及其应用范围和程度。

（二）前瞻性临床药物相互作用研究

.研究一般考虑

前瞻性DDI研究通常是独立研究，可用于指针药物或临床常见合并用药品种的相互作用研究，其临床试验应基于相互作用的可能机制（时间依赖的DDI）或临床合用药物情况选择正确的指针药物或特定药物，同时应基于相互作用特征（包括相互作用程度、达到最大相互作用的连续给药时长、相互作用的持续时间）、底物和促变药的药代动力学/药效动力学/安全性特征进行设计，选择最灵敏的研究方式进行临床DDI评价，以在安全的前提下尽可能观察到最大程度药物相互作用，为临床安全用药提供科学依据。同时，DDI临床研究还应该考虑底物的安全性是否与药代动力学暴露相关，以及评价抑制或诱导作用的可行性。DDI临床研究一般被用于确定底物与促变药合用或单用时底物在体内暴露量（如AUC）的比值，为了准确评价该比值，临床试验设计时应考虑如下因素。

（）研究人群选择及样本量确定

如果健康受试者研究结果可以外推患者人群中药物相互作用特征，那么DDI临床研究应尽可能在健康成人中进行，某些情况下（如安全性原因或药效动力学研究目的）也可在患者中进行。

一般情况下，相互作用研究的受试者样本量应能准确评价相互作用的程度和变异，同时应考虑受试者个体内变异（平行设计时也要考虑个体间变异）。在相互作用程度的范围尤其重要、潜在的异常值对于临床治疗有重大意义等某些特殊情况下，应纳入更多的受试者。

（）平行或交叉试验设计

DDI临床试验通常采用随机交叉试验（或顺序试验）设计，并依据底物和促变药单独给药时的药代动力学半衰期、合并用药时底物药代动力学半衰期以及代谢酶或转运体活性恢复至基线水平的时间设定清洗期。一般为双周期交叉试验设计，特殊情况下（如评价酶抑制剂给药后酶活性水平恢复至基线水平的时长或在研药物同时为底物和促变药时），申请人也可考虑三周期交叉试验设计。在交叉试验不可行时，可采用平行试验设计进行DDI临床研究，此时应平衡影响在研药物药代动力学特征的内部及外部因素。

（3）给药方案

）剂量

DDI临床试验中促变药应在安全的前提下选择可观察到最大相互作用的剂量（暴露量接近其临床推荐使用的最高剂量）进行研究，如使用临床推荐给药方案中的最大剂量和最短的给药间隔。

如果底物药物呈现线性药代动力学特征，则申请人可选择线性范围内的任一剂量进行研究，否则应选择最能观察到DDI的治疗剂量进行研究。如果存在安全性隐患时，申请人也可降低底物药物的剂量，此时也可用经验证的非线性特征PBPK模型支持剂量选择。

）单次或多次给药

一般情况下促变药应多次给药直至其达到稳态后，再评价其对底物药物的影响。若促变药并非诱导剂或者时间依赖型抑制剂，或是抑制剂并且可证明单次与多次给药对酶/转运体的影响相似时，申请人可采用单次给药进行DDI研究。另外，促变药有多个相互作用机制时，特定情况下也可以单次给药方式进行研究（如作为OATPB抑制剂的利福平）。促变药给药时长应可以覆盖底物药物的完整药代动力学曲线，因此长半衰期底物药物的DDI研究可能会要求促变药多次给药。诱导剂一般应连续给药两周以获得其对代谢酶/转运体的最大影响。

底物药物可以单次给药进行DDI研究，其结果可外推出稳态DDI程度。若其具备时间依赖性药代动力学特征，则底物药物和促变药均应以多次给药进行DDI研究。

3）给药途径

DDI临床研究中药物给药途径应与临床治疗给药途径一致。当有多种给药途径时，应基于DDI的可能机制和不同途径给药后原药和代谢物相应浓度-时间曲线的相似性确定DDI临床试验给药途径。

4）给药时机

DDI临床试验设计里应该明确试验药物的给药时间，促变药与底物在大多数情况下可同时给药。如果促变药既是抑制剂又是诱导剂时，则给药时机至关重要。例如，研究药物同时是CYP酶和OATPB的底物，利福平作为诱导剂（也是OATPB抑制剂），这种情况应推迟加入在研药物的时间。有时可研究多个给药方案（体内或数学模拟）以理解交错给药是否会减弱相互作用（如主要发生在吸收环节的DDI）。当拟评价DDI的药物需要不同的进食条件以优化吸收时，申请人应以观察到最大相互作用程度以及反映临床意义为标准，来调整给药时间。

（4）合并用药等其他影响DDI的外因

为了降低DDI程度的变异，申请人应在受试者入组前一定时间内确认受试者未服用可能会影响代谢酶或转运体表达或功能的处方或非处方药物、保健品或食物、烟草、酒精、果汁等。若DDI为诱导机制或时间依赖性抑制，其禁止服用上述影响物质的时间应更长。

（5）样本与数据收集

底物药物药代动力学采样时长应当足以在单独用药以及预期相互作用时准确估计AUC0-inf（适用于单剂量研究）、AUC0-tau（适用于多剂量研究）和峰浓度（Cmax）（如单次给药时AUC0-t与AUC0-inf之间的平均差小于0%），也可依据药代动力学或药理学意义对额外药动学参数（最低浓度（Cmin）或部分AUC）进行估计。申请人应当收集包含可解释结果的化合物（如原药）的样本。如果代谢产物浓度有助于理解DDI对研究药物有效性或安全性的影响或DDI机制，申请人应当测定代谢产物的浓度。所有研究都应基于对所用药物既存安全性问题的认识，收集相关的安全性信息。

（6）药效动力学终点

在某些情况下，药效动力学终点表明无法通过体内药物暴露量预测疗效或毒性变化。如抑制转运体可显著改变特定组织的浓度，从而引起毒性，但体内药物浓度改变不大。此时申请人可通过药效学终点进行DDI评价。

如果体外数据无法提供可通过体内药物暴露评价DDI的合理机制，此时申请人可向监管部门咨询以药效动力学终点进行DDI的评价事宜。

.在研药物为药物代谢酶底物的相互作用特殊考虑

评价在研药物为代谢酶底物的DDI时，应先研究其与强效指针抑制剂和诱导剂的临床DDI，如果未发现明显的DDI则无需对该代谢酶的DDI进行进一步研究。若发现有临床意义的DDI，则应对中等或弱抑制剂/诱导剂的DDI继续进行评价。此时，申请人可使用真实的临床试验或使用人体数据（包括强效指针药物）验证过的PBPK模型对DDI进行评价。如果无明确可用的强效指针药物，可使用中效指针抑制剂或诱导剂进行DDI临床研究。附录4中分别列出各CYP酶的相应的强效或中效抑制剂、诱导剂。

3.在研药物为转运体底物的相互作用特殊考虑

如果体外研究结果显示在研药物为转运体底物，应基于药物的理论作用部位、消除途径、可能的合并用药以及安全性考虑来综合评价是否需要进行DDI临床研究，比如下述情况：

P-gP或BCRP介导的DDI：当小肠吸收、胆汁分泌和肾主动分泌环节可能显著影响药物药代动力学或响应的变异时；

OATPB或OATPB3介导的DDI：当肝、胆汁消除是在研药物的主要消除途径，并且药物特征（如低被动扩散特征或高的肝脏药物浓度）支持药物主动摄入进入肝脏时；

OAT、OAT3、OCT或MATE介导的DDI：在研药物的肾主动分泌过程较为重要（5%消除），或可能存在肾脏毒性的问题。

因为转运体普遍缺乏指针抑制剂，因此通常以临床上与在研药物合并用药的可能性作为选择转运体抑制剂的依据。

当在研药物可能是多个转运体通路的底物，申请人可使用一种能够抑制多个转运体通路的强效抑制剂以观察转运体介导的DDI最严重情况。如果该DDI试验为阳性，则应使用更特异的指针促变药进行研究。该方法也可评估同为转运体及代谢酶的底物的DDI。

4.在研药物为转运体或代谢酶的促变药的相互作用研究特殊考虑

申请人应选择最灵敏的代谢酶或转运体指针底物（基于消除途径的相对贡献、合适的给药方案、安全性特征及相互作用程度）进行DDI临床研究，若结果显示有临床显著意义的DDI，申请人应评价其与该代谢酶或转运体其他底物的DDI。

若代谢酶底物药物并不特异，只有当在研药物是该底物指针药物代谢酶的选择性抑制剂或诱导剂时，申请人才可以使用被多酶代谢的底物药物作为指针药物进行DDI临床研究。若代谢产物浓度有助于理解特异代谢酶的改变程度，申请人也可以检测代谢产物浓度。若在研药物既为代谢酶抑制剂又是诱导剂，其对代谢酶的影响常为时间依赖性，此时药代动力学采样应足够长以便完整理解其对代谢酶的影响。

是否需要评价研究药物诱导转运体的能力，申请人可与监管部门进行沟通交流后确定。鉴于CYP3A4和P-gp诱导机制的相似性，CYP3A4不被在研药物诱导时，也不必考察在研药物对P-gp的诱导作用，但若CYP3A4可被诱导时，申请人应考察在研药物对P-gp的影响，若在研药物也抑制P-gp时，诱导试验可与抑制剂试验合并，并应采用多次给药试验设计。

5.鸡尾酒底物研究方法及内源性物质的应用

如果在研药物是多个代谢酶或转运体的促变药，则可以选择“鸡尾酒底物研究法”（Cocktailsubstratestudies）进行临床研究，此研究要求）底物对研究的代谢酶或转运体特异；）底物之间无相互作用；3）受试者样本量足以评价相互作用。如果研究表明在研药物与多种酶无相互作用，就不需要做进一步的评价，否则，应单独进行在研药物与敏感底物的相互作用研究。如果有充分数据支持内源性物质（例如N-甲基烟酰胺、硫胺素、胆红素），研究者可考虑通过在临床试验中测量这些内源性物质来评估在研药物对代谢酶和转运体的影响。

（三）前瞻性嵌套临床相互作用试验考虑

除了开展独立临床相互作用试验以外，研究者还可在其他临床试验中评价药物相互作用（常通过收集稀疏采集的药动学样本）。此时，研究者需要谨慎设计临床试验，有针对性地收集影响评价药物相互作用的信息（如给药剂量、给药时间、终止给药时间、合并用药以及可显著影响药物暴露的等临床因素），有时需要提前进行模拟（如群体药代动力学模型或PBPK模型）以支持采样点选择，以能充分观察到可能的药物相互作用程度。在设计良好的研究中，申请人可通过群体药代动力学模型方法评价在研药物为底物时的药物相互作用，当在研药物为促变药并且临床试验未测定其底物药物浓度时，该方法并不适用。

（四）数学模型临床试验特殊考虑

新药临床研发中，需要对DDI研究做出预测以辅助临床试验设计，有时也可以根据预测结果评价临床药物相互作用。该研究主要是考量系统特异参数改变或药物特异参数受到影响后的PK特征，其研究方法通常如下：使用体外实测数据建立模型，并使用人体单/多次给药PK数据和物质平衡研究数据验证该模型；使用能体现药物相互作用的机制性数据建立药物相互作用的模型，用以优化药物相互作用临床试验的设计，并进行虚拟人模拟试验，支持药物相互作用情况下的剂量调整。当使用PBPK模拟来支持临床DDI评价时，研究者应使用临床DDI体内数据对模型进行充分验证。值得注意的是，该方法经常使用预测暴露量的均值和临床实测值做比较，但某些情况下对变异性的预测结果的评估也很重要（比如进行敏感性分析时）。某些情况下，选用健康的虚拟人群进行模拟，不能反映患者特性，因此有必要在分析时把这些特性考虑在模型结构中。

（五）其他临床研究设计考虑问题

.基因型

如果在研药物为具有多态性的代谢酶或者转运体的底物，申请人用指针抑制剂或者底物（如奥美拉唑为CYPC9的底物）评价DDI程度时，应将无功能性酶活性的受试者个体排除在外，或者研究应当有足够的把握度进行DDI评价。申请人并非以多态性酶或者转运体的基因型为基础入组受试者，仍然应当从所有受试者中常规采集DNA样本以对所