脓毒症相关性脑病的影像学研究观点与机遇

任星姝赵春光翻译马新华校对

摘要

脓毒症相关性脑病(SAE)是指脓毒症患者出现的急性神经功能障碍。虽然目前我们尚未完全了解SAE的病理生理，但其被认为与内皮细胞活化、血脑屏障渗漏、炎性细胞迁移、神经元损失以及神经递质失衡有关。SAE与患者高死亡风险相关。使用MRI和CT进行的影像学研究已经证明了SAE患者脑的变化，这些变化也见于卒中等疾病。下一代成像技术如磁共振波谱、弥散张量成像、PET以及实验成像模式，为早期识别SAE患者提供了帮助，并有助于识别可能的治疗靶点的病理生理过程。在这篇综述中我们探讨了SAE影像领域的最新文献，将这些研究的结果与病理生理和实验研究联系起来，以深入了解脓毒症相关神经功能障碍的病理生理。此外我们还提出了新的成像技术如何应用于早期验证SAE概念和机制的转化研究，这有助于提高SAE的诊断水平。

引言

脓毒症相关性脑病(SAE)是指在颅外脓毒症的情况下出现的急性神经功能障碍。虽然SAE的症状得到了充分认识，可以表现为谵妄、昏迷、癫痫发作或晚期认知功能减退，但其病理生理还不完全清楚。目前已将临床检查、血清标志物、EEG和体感诱发电位(SSEP)的改变作为SAE的辅助诊断工具。然而尽管使用了这些技术，SAE仍然是一种临床诊断，并且可以包括与存在的脓毒症相关和不相关的各种病理生理过程。

SAE被认为是由炎症介质驱动的，即使没有直接的实质性感染，也会导致内皮细胞活化、微血管功能障碍、血脑屏障(BBB)通透性改变以及氨基酸和神经递质水平的变化。这些过程对颅外生理的“间接”影响可能会加剧SAE相关炎症的“直接”影响。例如在严重脓毒症中经常观察到的低血压和低氧可导致独立的神经损伤，并复合加重原发性脑的病理生理过程。如能够将脓毒症的直接和间接影响与潜在的混杂因素(如代谢性意识改变、卒中和颅内感染)分离开来，将有助于诊断，并有助于为SAE患者设计靶向治疗。

SAE作为一种综合症，其特征不仅在于一系列潜在的机制，还在于其严重程度和可变的预后。报告表明SAE与不良预后有关，但其中许多研究集中在SAE最严重的末期。许多脓毒症患者的认知和意识都发生了改变，满足了对谵妄的诊断。但是尽管危重患者的谵妄似乎使整体预后恶化，并与白质和脑容量的改变有关，这些患者中仍有相当大比例将恢复。

无论SAE的严重程度和预后如何，目前的治疗选择主要倾向于治疗严重感染，这一局限性很大程度上归因于我们无法描述临床病理生理特征和确定新的治疗靶点，一部分原因是缺乏与SAE相关的生物标志物。临床影像学的最新进展可以为药物开发和评价提供工具，特别是使用“下一代”成像技术，如弥散张量成像(DTI)、磁共振波谱(MRS)和PET。

如何高效并有效地将实验病理生理和治疗方法转化至人类疾病，需要我们找到一种方法来描述SAE在人类中的关键驱动因素。在本综述中，我们将讨论下一代成像技术，通过提供对SAE病理生理几个领域的关键认识来完善这一需求。首先，它应使我们能够确认人类脓毒症中关键疾病机制的存在和时间特征。第二，这种理解可以推动识别关键的病理生理指标，这些指标代表了新疗法的可能。最后，这些成像工具可以为临床疾病中新疗法的试用提供重要的生物标志物，以初步验证概念研究。尽管这项研究的最容易获得的实际益处可能最初与严重脓毒症有关，但更广泛地应用成像工具可能在较轻的SAE病例中更好地描述生理学特征，从而降低脓毒症的发病率、住院时间以及费用。

SAE的临床影像学

当前的成像技术

目前，SAE的成像工作主要集中在CT和MRI上，尤其是弥散加权成像(DWI)——一种揭示脑组织内水分子弥散变化的成像方式(图1)。在细胞损伤的情况下，由于细胞能量梯度消耗、细胞内水肿和扩散受限，水分子的正常布朗运动消失，这与血管源性水肿中出现的水扩散增加形成直接对比。将扩散过程视为一个连续过程是很重要的，因为脑的细胞损伤和细胞死亡也会导致细胞外空间的增加，导致类似于血管源性水肿的扩散模式。DWI技术的变化使得可通过扩散的相对轴向限制来映射白质束，如使用DTI观察到的图像(图1)。

SAE患者最常报告的MRI变化被解释为显示细胞毒性水肿，通常是由于缺血、缺氧或血管源性水肿，这通常归因于BBB破坏。SAE成像的其他技术包括液体衰减反转恢复(FLAIR)序列，用于抑制T2加权扫描的脑脊液(CSF)信号，以增加邻近CSF空间的T2信号的显著性。

SAE患者往往病情危重，转出重症监护室(ICU)行检查可能带来潜在的危害，因此，在远离ICU的医院部门进行影像学检查必须根据个人情况作出决定。然而，通过适当的医疗和技术的改进，可以在MRI期间安全地进行麻醉和镇静，医院可行便携或床旁CT扫描。

脓毒症相关的影像学改变

SAE的诊断充满困难。首先，SAE包含多种临床症状，其诊断标准定义不明确。第二，脓毒症的临床情况具有异质性：致病微生物的变异、病理生理和治疗模式均可能导致显著的异质性。因此不太可能在SAE患者中观察到影像学结果的明确诊断模式，许多描述性病例系列和小规模研究(表1)都强调了这一点。

脓毒症期间人类的影像学变化可能在特征、位置和潜在病理生理方面有所不同(图2)：病变可能发生在皮质、白质和皮质下结构(表1)。在两例儿科SAE病例中记录了慢性白质改变，其中可见明显的白质“开裂”。在成人SAE病例中也观察到CT上的全脑白质改变。在其他病例中，影像学可能表现为早期的脑炎或脓肿。后者可能是SAE患者进展的一个影像学特征，经尸检发现患者有微脓肿。传统的成像技术可能缺乏检测这种微脓肿的能力，但新成像方式的敏感性现在开始在这方面得以体现。

将脑的影像学改变归因于脓毒症的一个关键问题是，白质改变可能先于脓毒症，尤其是可能患有脑血管疾病和其他与年龄相关的脑异常的老年患者。减少这种特异性缺乏的一种方法——至少在研究中——是对那些可能存在既往病理改变的患者进行发病前成像，如缺血性卒中。尽管在临床实践中很难实施，但这一方法有助于鉴别急性疾病后的影像学改变是更可能与SAE相关的还是与既往疾病相关的。例如，两名脓毒症患者的MRI(使用FLAIR和DWI获得)显示了白质改变和局限的扩散模式，其与分水岭灌注缺陷或栓塞事件相似(图3)。这些患者表现出与目前SAE定义一致的临床综合征，并提供了一个将改变归因于SAE而非发病前存在既往病变的实例。根据这些发现，可以假设SAE仅代表低血压或凝血障碍继发的缺血性或出血性改变。在诊断、治疗和预后方面，使用影像学描述那些明显的、直接由脓毒症导致的病理生理过程的患者，将有不可估量的益处(图4)。

SAE的病理原因难以准确描述，这可能是目前已发表的关于这种患者的研究中最大的问题(表1)。几乎所有这些研究都是回顾性的，因此难以解释任何记录的影像学改变的时间轴，或排除发病前的影像学改变。此外，诸如低血压、血管升压药和凝血功能障碍等混杂因素不能直接量化。CT和MRI等技术需要以前瞻性的方式应用，并对这些变量进行细致的记录和控制，以便确定它们在脓毒症诊断和预后中的真正价值。

常规影像学的敏感性

在年进行的一项单中心1年回顾性研究中，对表现出神经功能障碍的重症监护患者进行了最大规模的影像学研究。本研究包括所有无原发性脑损伤的重症患者。在所研究的64名患者中(其中34名患有脓毒症和/或肺炎)，CT和MRI均显示了一系列改变，包括脑萎缩、白质高信号、水肿以及皮质和皮质下出血。18名患者接受了CT和MRI扫描，但不作为前瞻性方案的一部分。有趣的是，CT和MRI检测水肿和出血的敏感性没有差异，这可能是由于扫描时间相对较晚(平均扫描时间：疾病后4.30天，范围：0.80-43.30天)，事实上这些改变是非特异性的，或者样本量小。

成像时间可能是技术敏感性最关键的因素：目前的指南表明，MRI(特别是DWI)在检测缺血性卒中方面，至少在症状出现的前12小时内，其敏感性比增强CT更大。这种情况与急性出血相反，CT对后者通常被认为具有近乎完美的敏感性，并且被认为是金标准，尽管T2*易感性加权MRI在急性情况下可能与CT一样敏感。同样，CT或MRI可显示脓肿的形成，而DWI敏感性更高。

将影像学与病理生理相关联

年，在一组脓毒症患者中进行了一项前瞻性病例研究，他们接受血管升压药治疗并且在出现神经功能障碍时接受了MRI检查。这项研究产生了不同的发现：两名患者的MRI正常，两名扫描显示多发性缺血性卒中，其余患者显示不同程度的白质脑病(主要在血管周围淋巴间隙内)，可能归因于BBB破坏的水肿。研究人员假设这些缺血性改变是脓毒症的病理生理过程(如弥散性血管内凝血)和使用血管升压药所致。

一些研究表明微血管功能障碍在SAE病理生理中的作用。一项研究报告称，MRI的FLAIR信号增强，定位于基底节，并与尸检中纤维蛋白样坏死继发的梗死相关，这一结果被认为是内皮活化的最终结果。脓毒症和内皮活化相关疾病的影像学改变相似，如血栓性血小板减少性紫癜(TTP)，这一假设得到了支持。TTP是后部可逆性脑病综合征(PRES)一种公认的病因，这是一种临床影像学诊断，其特点是顶叶和枕叶广泛的血管源性水肿，同时伴有临床症状。这些变化发生在内皮细胞活化、微血栓形成和随后的BBB破坏之后。在一个名疑似TTP患者的队列研究中，7%的患者仅有脓毒症的潜在诊断。相似的，在一个名诊断为PRES患者的研究队列中，23例归因于脓毒症。其中一部分患者的磁共振血管造影显示了大血管痉挛和微血管减少共存，可能反映出微循环流动缓慢——这一机制已得到在绵羊中的实验研究的证实。本研究中的脓毒症病例主要由革兰氏阳性菌引起，观察到的变化归因于对超抗原(一类导致免疫系统非特异性激活的抗原)的反应，这与广泛性脑水肿合并中毒性休克综合征的报道一致。

对PRES患者的研究提出了几个有趣的观点。首先，该研究中脓毒症是PRES综合征的第二大常见原因。第二，这一发现暗示了影像学改变可能因脓毒症的病原菌而有所不同。最后，TTP和脓毒症的影像学特征之间的相似性，以及脓毒症患者亚群中溶血和贫血的证据，表明微血管活化参与了SAE的发病机制。值得注意的是，这个过程可能会受到治疗的影响。动物研究显示治疗可能产生混杂效应，在脓毒症期间，肾上腺素能药物可能会影响BBB的完整性。β2-受体激动剂多培沙明可减少血管周围水肿，而α-受体激动剂甲氧胺增加了BBB的通透性。

将影像学与预后相关联

对名不明原因的神经功能障碍而接受脑部成像的危重病患者的影像学结果进行分析，发现48%的幸存患者出现认知功能障碍，包括记忆力改变、抑郁，其中一例新发精神病。进一步的研究表明，急性谵妄ICU患者的MRI显示白质高信号。后一项研究中的队列在3个月时有持续性认知功能障碍，但未检查急性MRI变化是否能预测认知缺陷的发生率或严重程度。

SAE中的认知功能障碍可能不是由单一静态损伤引起的，而是由脓毒症引起的神经损伤过程持续的结果。一个脓毒症患者急性呼吸窘迫综合征的案例研究报告了白质高信号的发现，并且在复查的MRI中，脑萎缩与认知功能下降有关。海马体大小、语言流畅性和记忆力的异常可以发生在有或没有脓毒症的ICU幸存者中，正如前文所述，白质变化和脑容量似乎与谵妄的ICU幸存者的认知改变相关。这些发现得到了盲肠结扎穿刺后小鼠海马异常和认知缺陷的研究证实。令人鼓舞的是，这些缺陷在注射高迁移率组Box1(一种被发现在脓毒症中起作用的细胞因子)中和抗体后得到改善。

必须强调的是，尚未证实SAE与长期认知功能下降之间的关系。然而，鉴于这种现象在临床上的潜在重要性，我们必须进行旨在验证或反驳这一假设的研究。影像学方法提供了几个机会来解决这个问题。

使用定量MRI技术，如使用体素形态测量(VBM)来估计阿尔茨海默病(AD)中特定大脑结构(如海马体)的体积，并可用于预测从轻度认知功能障碍到AD的进展。这些技术发展为阿尔茨海默病神经影像学研究的一部分。VBM已经与神经认知测试共同应用于一组创伤性脑损伤(TBI)患者，以描述认知通路的解剖变化。利用功能性MRI(fMRI)绘制脑血流变化图，在类似人群中实现了这些结构的动态成像。

新的成像技术可以用来描述SAE的长期影响，而不只是急性改变。这些研究可以为SAE后潜在认知缺陷的神经解剖学基础提供重要参考，能够更好地表达SAE与这些改变之间的关系，并通过解剖学与局部神经化学之间的特异的相关性找出新的治疗靶点。我们将在本文后面讨论针对脑中化学物质潜在变化进行成像的可能性。

将病理生理与影像学联系起来

回顾性研究的设计限制了我们使用影像学来阐明病理生理机制和诊断SAE的能力，并且很难招募患者参与研究。然而，在动物模型中使用下一代成像技术(如分子MRI、PET和MRS)使我们能够获得有关SAE的体内数据。下一代成像技术在人类研究中的应用将使我们能够评估已确定的病理因素在临床SAE中的作用，提高诊断水平，确定治疗目标，并可能对患者进行分层治疗。这些技术中的许多已经在其他神经炎症情况下取得了一些成功。

与SAE病理生理相关的关键过程包括内皮活化、BBB破坏和相关炎症、缺血、神经元丢失和神经递质失衡(图2，表2)。下面，我们依次讨论每个因素，强调未来研究和转化机会的领域。

内皮细胞活化

一个长期的假设是脑的内皮被激活导致BBB破坏，随后炎症介质和神经细胞群接触。微循环调节功能的损失得到了研究证据的支持，这些研究使用了影像学或非影像学方法。

微循环功能紊乱的分子变化可以成像。分子MRI技术利用氧化铁微粒与单克隆抗体等探针结合，可以产生局部顺磁变化，在成像中可以观察到。将氧化铁微粒与血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)的单克隆抗体结合，已用于观察实验性自身免疫性脑炎(EAE)中整合素的上调情况—多发性硬化(MS)的动物模型。本研究报告了早期MRI变化(即临床体征前的变化)，以及VCAM-1表达和BBB破坏之间的时间关系，使用目前的“金标准”钆(Gd)染色进行评估。据报道，与VCAM-1相关的粘附分子在脓毒症中上调。如果内皮活化是SAE发病机制中的关键步骤，那么分子MRI技术可以使早期诊断、预后和潜在的治疗监测成为可能。

内皮细胞的活化可导致活性氧的产生，这在体外已被证明可增加内皮细胞的通透性，这一过程依赖于一氧化氮(NO)。缺乏诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的小鼠对脓毒症的神经认知影响具有抵抗力，并且尸检标本中的人类自主神经中枢可见iNOS阳性凋亡细胞。在脓毒症动物模型中，新的电子共振光谱“自旋捕获”技术已被用来揭示氧化应激的迹象，包括NO的产生。

血脑屏障的破坏

内皮细胞的活化可能通过活性氧的产生导致BBB的破坏。病理学研究的结果支持这一假设，这些研究将BBB破坏归因于肿瘤坏死因子等细胞因子的影响，而从实验研究来看则与IL-1有关。

DWI等技术使我们能够通过显示血管源性水肿来推断BBB破坏的存在(图1，表1)。采用盲肠结扎穿刺(CLP)脓毒症模型，利用MRI和MRS对脑水肿、代谢异常和神经元损失的时间过程进行了评估。结果表明，损伤后6小时，在Willis环血管周围出现早期血管源性水肿，24小时内死亡动物的海马和皮质中形成细胞毒性水肿。这些结果与脂多糖(LPS)诱导的脓毒症大鼠模型的另一项研究形成对比，该研究中在LPS给药后3h内T2-MRI和表观弥散系数ADC-MRI均未见变化。本研究中白质变化的缺乏可归因于刺激时间短或缺乏多微生物刺激。LPS可通过改变脑细胞因子水平(如IL-1)直接诱导“疾病行为”，这可能解释了在该模型中没有MRI影像改变的情况下为什么会出现脓毒症表型。

早期发现SAE患者BBB渗漏可为任何未来的治疗药物提供更广泛的治疗窗口。目前，Gd等造影剂常用于炎症和BBB完整性的成像。实验性药物如钆氟烷(Gf)在动物模型中被证明对EAE的炎症区域更敏感。同样的药物也被用于缺血性卒中模型中，以显示BBB破坏的广泛瞬时增加。另一项研究显示，在EAE期间，脑室周围器官发生了变化，作者认为这与疾病的严重程度和发病有关。另一项研究发现腹腔注射LPS后Gf增强没有改变。然而，这些发现并不能排除GF作为脓毒症的一种有用的研究工具，因为常规MRI显示CLP诱导的脓毒症和LPS诱导的脓毒症在小鼠模型中存在差异。

在一项研究中，研究人员指出，许多接受高剂量IL-2治疗转移性黑色素瘤和肾癌的患者出现了类似于严重脓毒症患者的意识和循环不良反应，并假设微血管通透性增加可能是罪魁祸首。为了研究，他们在SAE小鼠模型中使用动态对比增强(DCE)MRI，并观察到血浆分数(扫描区域内的血浆体积)、内皮转移系数(代表血管对造影剂的渗透性)，以及表面渗透面积(BBB渗漏的一种测量方法)的增加。微血管表面积的病理分析证实了这一发现。研究人员假设NO和超氧化物介导IL-2的血管效应，并得出结论，脓毒症患者的DCE-MRI研究是可行的。然而，在肾功能受损的患者中，Gd造影剂确实存在肾脏系统纤维化的风险，在脓毒症患者中应谨慎使用。

许多分子参与了内皮完整性的调节，包括酪氨酸蛋白激酶受体Tie-1，其激动剂血管生成素，以及整合素家族成员，如αvβ3，在LPS诱导的动物脓毒症状态下似乎降低了内皮通透性。αvβ3的成像配体是可用的，并已在动物癌症模型的PET研究中使用。αvβ3表达与内皮细胞通透性呈负相关，提示该分子在微血管渗漏状态下表达下调，检测其在脓毒症患者中的表达具有重要意义。

炎性细胞活化与迁移

神经炎症状态下的BBB破坏允许炎性髓样细胞(如巨噬细胞)进入脑组织。影像学技术可以使我们在SAE中研究这一过程。年的一项研究表明，骨髓细胞可以用全氟化碳标记，并用19F-MRI检测脑和心脏缺血，随后通过免疫组织化学证实。基于氧化铁的技术也可用于追踪炎症细胞；这些颗粒(氧化铁的小颗粒和氧化铁的超小颗粒[USPIO])被网状内皮细胞迅速吞噬，这些细胞的位置可由局部磁效应推断，导致梯度回波和敏感加权成像的MRI信号退化。这类技术已被用于神经炎性疾病，包括MS，其中他们已表明BBB破坏和细胞迁移不一定同时发生，为治疗靶点的开发和验证提供了重要信息。USPIO也被用来研究缺血性卒中吞噬细胞迁移的时间表。考虑到存在与神经系统铁积累相关的疾病状态，应格外注意。尽管USPIO尚未证实这一点，但在规划人类试验时这一理论可能格外重要。在单光子发射中，CT被用来标记中性粒细胞，并跟踪卒中患者中性粒细胞的脑内迁移模式，但这项技术需要大剂量的辐射(高达8.3mSv)，且空间分辨率有限。

当细胞迁移和炎症是病理生理的关键因素时，细胞数量的增加可能为脓毒症患者DWI上细胞毒性水肿的发生提供了另一个潜在的解释(表1)。细胞数量的增加可以减少细胞外间隙水的表观扩散，类似细胞毒性水肿中的ADC下降，此时水扩散在细胞内受到限制。这一现象在一些脑肿瘤中已有报道。最近的一项研究使用基于扩散的光谱成像(DBSI)技术，尝试区分铜激素诱导的小鼠MS模型中由细胞增加和白质损伤引起的ADC变化。正如作者所讨论的，DTI代表了单个体素内发生的水分子的“平均”扩散，因此可以是多个微观过程的总和。DBSI比较了各向异性和各向同性扩散，并将这些特征分别指定为“轴突内”和细胞内和/或细胞外。在这项研究中，DBSI对细胞数量的估测似乎与免疫组织化学上的核染色有关，这可能使DBSI成为一种估测细胞数量大致改变的有用技术。类似的技术是否有助于了解人类脓毒症的脑部变化仍有待确定。

小胶质细胞是存在于脑组织内的髓样细胞。一项尸检研究显示，与幸存者相比，脓毒症死亡患者体内激活的小胶质细胞数量可能增加。还证实了iNOS定位于CD11b+(活化)小胶质细胞或巨噬细胞。在体外，LPS可诱导小胶质细胞NO形成和内皮细胞破坏。总之，这些研究表明激活的小胶质细胞在脓毒症中的作用，使这些细胞成为未来研究的一个有趣目标。

11C-PK是一个PET标记物，是在活化的小胶质细胞中表达的转运体蛋白(TSPO)的配体。已显示11C-PK与抗CD11抗体OX42（一种小胶质细胞活化的免疫组织化学标记物）在大鼠缺血性卒中模型中共定位。髓系非小胶质细胞对11C-PK的摄取可能与脓毒症引起的BBB破坏有关。TSPO的另一种放射性标记配体11C-DPA-，由于其在疱疹性脑炎动物模型中的非特异性结合较低，可提供比11C-PK更好的神经炎症显像敏感性。本研究中提出的一个有趣的观点是，另一个配体18F-DPA-由于其激动剂的特性，只有在其处于高亲和力状态时才可能与TSPO结合；研究人员假设不同的示踪剂可用于疾病的不同时间点成像，长期激活的小胶质细胞更有可能具有高亲和力TSPO。这一观点得到了一项针对MS患者的小规模研究的支持，与另一种示踪剂11C-长春西汀相比，11C-PK的染色不太一致，定位更清晰。

缺血、代谢与神经元丢失

氧气输送的中断可导致组织死亡。组织缺血缺氧的潜在机制包括微循环障碍、大血管痉挛、血管升压药治疗、凝血障碍和内皮激活。神经元损失已经在脓毒症的人类病理学研究中得到证实，尤其是在心血管自主神经中枢。一项MRS研究通过显示包括海马体在内的大量组织中N-乙酰天冬氨酸(NAA，其水平随神经元损失而降低，短暂地随线粒体功能障碍而降低)的信号峰减少来记录神经元损失。据报道，由脓毒症引起神经系统症状(急性和慢性)的患者脑容量发生了变化，脓毒症患者通常会出现梗死区。

在一项动物模型的研究中，使用18F-氟脱氧葡萄糖PET、激光多普勒测量脑血流、免疫组织化学和EEG检查LPS诱导的脓毒症的代谢和神经后果。研究人员证明，皮层葡萄糖摄取的整体减少与EEG减慢、炎性细胞因子增加、小胶质细胞激活和神经元数量减少有关。他们假设这些过程是相互联系的，炎症细胞的激活导致神经元数量减少，葡萄糖利用率降低，以及随后由于灌注和代谢之间的密切联系导致脑血流量下降。其他研究者使用CBF测量和体感诱发相结合的方法，已经证明了神经元激活和CBF之间的耦合失联，以及对活动神经元区域的血供障碍。

MRS可使我们检测到脓毒症相关病理生理链的细微下游变化。一项研究用31P-MRS检测了脓毒症大鼠模型中高能含磷化合物的变化。这些化合物的水平即使在疾病的不同阶段也得以维持。作者引用了一个出血模型的附加数据，在这个模型中，这些化合物的水平一直维持到平均动脉压降到35mmHg以下。他们还讨论了与无机磷酸盐化合物相对应的光谱峰的扩展，这可能代表了这些化合物在特定脑区水平的异质性增加。这些结果与使用氧敏感探针LiNC-BuO(一种改变与PO2相关的电子自旋共振吸收光谱的探针)观察脓毒症大鼠模型脑氧合变化的研究有些不一致。在脓毒性休克的发生过程中，脑组织中的氧含量急剧下降，而NO的产生也随之增加，这是通过NO自旋捕获进行评估的。经典的生物化学将使我们预期氧的这种下降会导致向无氧呼吸的转变，从而导致高能化合物的下降或乳酸中毒，但这在Hotchkiss等人的研究中都没有发现。

神经递质失衡

神经递质系统的异常可能导致SAE。这种异常可能是疾病病理生理(如上所述)的结果，并构成脓毒症患者认知功能可逆性受损的近似机制。因此，神经递质系统可以为干预提供治疗靶点。

与神经递质相关的认知功能障碍可能是由胆碱能和多巴胺能神经递质的失衡引起的。事实上由一系列抗胆碱能药物引起的“抗胆碱能负荷”被认为是导致患者认知功能障碍的诱因。对脓毒症患者的研究已经报道了氨基酸神经递质水平的与肝性脑病相似的异常(特别是芳香族升高和支链氨基酸减少)。动物实验表明CLP模型大鼠前脑GABAA受体结合密度增加，提示这种改变可能在脓毒性休克脑功能障碍的病理生理中起作用，但这一发现很难得到合理的解释。由于GABA能神经元间的突触连接，导致GABA受体密度通常被视为神经元总密度的替代物。例如，PET研究中11C-氟马西尼结合的变化通常被解释为神经元损失。在这种情况下，通过评估受体密度或结合来评估GABA能神经递质功能可能会被神经元损失所混淆。然而，这一混淆预期将减少(而不是增加)GABA结合，这使得脓毒症中受体结合密度的增加具有重要意义。

神经递质系统的配体已经开发出来，可用于对认知功能受损的SAE患者进行PET研究。所有参与多巴胺能神经递质途径的合成和功能的步骤都可以用PET定量，并且一系列配体可用于脑中的毒蕈碱和烟碱受体成像。此外，以氟马西尼为基础的配体已被临床用于检测脑内GABA结合的变化。

脓毒症期间神经递质功能的变化可能是神经宿主反应异常的原因和后果。最近一篇关于全身感染的综述文章提出了小胶质细胞活化和抑制胆碱能传递之间的联系。在脓毒症中使用PET有助于确定体内神经递质功能障碍的水平。也许这类研究的最大吸引力在于比动物研究更详细地比较神经递质的功能和认知。研究神经化学改变的其他方法包括使用1H-MRS和定量MRI技术，如DTI和VBM。这一系列的成像技术可以使我们看到脓毒症期间脑化学和功能的变化，并使我们能够阐明SAE的分子机制。

意识的影像学相关性

到目前为止，我们的讨论主要集中在与SAE相关的病理生理过程、结构损伤和神经化学缺陷的影像学上。重要的是，fMRI可以为脑功能和连接性的影像学改变提供一种手段，这种改变是SAE患者意识和认知改变的基础，如从轻度谵妄到昏迷，并了解SAE晚期认知改变与脑功能改变的相关性。

包括我们在内的几个研究小组使用了传统的fMRI、心理-生理交互作用模型和网络连接成像，以获得在各种情况下(包括TBI、植物状态和药物诱导镇静)对脑功能的了解。到目前为止我们还未发现对SAE急性期或恢复后的随访有任何的临床研究。这样的研究可以有助于我们对SAE中神经功能机制的新的认识，并检查导致晚期认知缺陷的局部神经激活和连接障碍。此外，通过与一种新的疾病状态的相互关联，这些数据可以拓宽我们对疾病中认知和意识障碍的理解。

结论

目前可用的影像学技术在脓毒症患者中的作用和益处尚未以系统性或前瞻性的方式进行研究。此外，由于缺乏事前成像技术，利用这些技术建立因果关系的难度最大。更新的成像技术可能使我们能够记录脑化学和功能的细微变化，如神经递质失衡、内皮细胞激活和BBB破坏，并探索小胶质细胞和迁移性炎症细胞的作用。这些过程成像的技术是可用的，并且已经在其他神经炎症疾病的动物模型中进行了研究。它们在SAE中的应用可以使我们对其病因有更深入的了解，从而使对危重的脓毒症患者更早和更准确的诊断成为可能。重要的是我们不应低估在实践中采用新的成像技术所带来的临床组织管理困难。将患者从一个有现成支持资源的受控环境中转移出去有可能对患者造成伤害。医生和研究者对于影像的需要给人员配备、设备和扫描仪可用性方面带来了新的实际问题。然而这些技术中的许多检查已被用于其他疾病患者，如在急性TBI患者中使用PET扫描。在临床试验中以及潜在的临床实践中，这些影像技术的使用必须针对患者和机构进行个体化调整。

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