彭亚教授解读局部输注替罗非班治疗大血管闭

文献导读

血管内再通治疗已被确定是颅内前循环大血管闭塞（LVO）的急性缺血性脑卒中（AIS）的标准治疗方法。机械血栓切除术（MT）专为清除闭塞血管中的栓塞而设计。但如果闭塞是由颅内动脉粥样硬化狭窄引起的，此方法可能不足以进行再通和再灌注，并且在MT后常需要抢救治疗。

颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）是引起大血管闭塞性缺血性卒中的主要病因，特别对于亚洲人群。ICAS病变绝大部分的闭塞原因是原位血栓。替罗非班作为速效高选择性GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，有效抑制血小板聚集，在防止血栓形成的同时未显著增加出血事件的风险。

本研究通过对卒中后24小时内接受LVO血管内治疗的ICAS患者进行动脉内输注替罗非班，对比非替罗非班组临床结果，以评估在血管内再通治疗（ERT）期间的替罗非班治疗的安全性和有效性。

本期点评专家：彭亚教授

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摘要

目的

评估ERT期间动脉内输注替罗非班的安全性和有效性，并确定该治疗是否可以预测ICAS-LVO患者的临床预后。

方法

这项观察性多中心登记研究（年1月~年2月）中，共纳入例卒中后24小时内接受LVO血管内治疗的ICAS患者。纳入标准：(1)急性颅内颈内动脉（ICA）、大脑中动脉（MCA）M1、MCAM2、椎基底动脉闭塞；(2)从症状出现到腹股沟穿刺时间在24小时内；(3)患者诊断为ICAS-LVO，并通过脑血管造影进行回顾性评估，作为卒中的病因。患者分为替罗非班组（n=59）和非替罗非班组（n=59）。替罗非班组患者局部给予0.5~2.0mg的替罗非班抢救治疗。终浓度为50μg/mL的替罗非班用于动脉内局部输注，输注体积为10mL，速率约为1mL/min。回顾性分析并确定，在MT期间及后期观察到的闭塞位点处的固定狭窄是ICAS的替代标志。比较替罗非班组和非替罗非班组的手术和临床结果。

结果

非替罗非班组从卒中症状出现到腹股沟穿刺的中位时间比替罗非班组短（minvsmin,p=0.）；

两组经AOL评分的再通成功率无差异（69.5%vs69.5%，p＞0.）；

mTICI2b~3级再灌注成功率方面，替罗非班组显著高于非替罗非班组（86.4%vs42.4%，p=0.）；

非替罗非班组蛛网膜下腔出血发生率和脑室出血发生率显著高于替罗非班组（p值分别为0.与0.），颅内出血发生率组间无差异（p=0.）。替罗非班组在ERT后的最终梗死体积显著小于非替罗非班组（18.5mLvs38.8mL，p=0.）；

术后随访病例非替罗非班组为32例，替罗非班组45例。非替罗非班组手术后再闭塞的发生率明显高于替罗非班组（37.5%vs4.4%，p＜0.）。替罗非班组较非替罗非班组在ERT后3个月mRS0~2分功能良好比例更高（52.5%vs32.2%，p=0.），且死亡率更低（8%vs20.3%，p=0.）

结论

对于ICAS-LVO患者，MT后局部输注替罗非班可能是一种可行的治疗选择。与未接受替罗非班治疗的患者相比，接受替罗非班抢救治疗的患者预后良好的比例更高，严重出血性并发症的发生率更低。

引用本文：

KimYW,SohnSI,YooJ,etal.Localtirofibaninfusionforremnantstenosisinlargevesselocclusion:tirofibanASSISTstudy.BMCNeurol.;20(1):.PublishedJul20.doi:10.6/s---4

专家点评

颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）是引起大血管闭塞性缺血性卒中的主要病因，特别对于亚洲人群，急诊血管再通治疗仍具有挑战性。ICAS病变绝大部分闭塞原因是原位血栓。动脉粥样斑块破裂和内皮表面组织因子释放可导致血小板活化聚集和血栓形成，支架取栓可能进一步加重斑块破裂或造成内皮到中膜的广泛动脉损伤，从而诱发生成更多原位血栓，甚至导致已经开通的血管再次闭塞。如何稳定内皮和斑块、抑制继发血栓是血管内治疗以外的一个重要治疗目标，抗血小板聚集治疗是减少血栓形成的理想方法。替罗非班作为高效可逆性GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，强力抑制血小板聚集、抑制血栓形成，起效迅速、半衰期短，防止血栓形成的同时未显著增加出血事件的风险。作为心脏冠状动脉介入治疗的明星药物，替罗非班已经得到各国心脏病指南的广泛推荐。借鉴冠脉介入的经验，替罗非班运用于颅内ICAS病变急诊血管内治疗似乎顺理成章。但迄今尚缺乏急性颅内大动脉闭塞血管内治疗围手术期有关替罗非班使用的循证医学证据。国外一些小型观察性研究认为，使用替罗非班可以提高血管开通率，但部分患者出现了颅内出血等不良反应。与此相反，国内几项研究表明，使用替罗非班有助于增加血管开通率，且并没有增加症状性颅内出血的发生率。韩国ASSIST研究向我们展示了替罗非班在ICAS所致的急性大血管闭塞中的作用，替罗非班的使用显著提高了再灌注成功率，降低了再闭塞的发生率，且严重出血的发生率更低，预后良好的比例更高。然而，我们必须看到，这毕竟是一项回顾性研究，样本量较小，数据可能存在偏差。此外，一些隐藏的混杂因素必然对该研究结果有干扰。常规血管内治疗失败后，如何更合理地选择后续的手术补救措施（反复支架取栓？继续抽吸？血管成型？支架植入？）必然影响最终血管是否有效开通，这与术者的经验显然有关，并不仅仅是依靠替罗非班起作用。另一方面，该研究对于替罗非班的使用途径和维持时间值得商榷。静脉还是动脉孰优孰劣尚无定论，有研究显示动脉使用替罗非班增加了颅内出血风险和院内死亡率。病变部位如果有前向血流，动脉使用替罗非班必然很快进入全身循环，与静脉应用并无差异。从国内外研究以及我们的临床经验来看，AIS血管内治疗术后替罗非班一般会静脉维持治疗12~24小时甚至更长，本研究中替罗非班仅仅是术中局部一次性输注，无后续维持，术后如何抗血小板聚集这一关键治疗措施不得而知，替罗非班组术后仍有2例发生再闭塞，不排除与术后未持续使用替罗非班泵注有关。综上所述，ASSIST研究显示了替罗非班在ICAS病变急诊血管再通治疗中的安全性和有效性。但在临床实践中，给药方式、剂量和疗程这些关键问题目前仍缺乏标准，需要大样本、设计良好的随机对照研究来进一步评估。

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