清华教授鲁白TrkB抗体研发,老年痴呆症

GMIC会上，清华教授鲁白提出：到年如无新药，美国用于老年痴呆症（AD）的费用将是年GDP的10%。虽然药物研发进展不乐观，但“神经突触修复理论”和TrkB抗体研发，为AD治疗带来新希望。

文/尚鞅亿欧智库分析师

4月27日，GMIC全球移动互联网大会第二天的议程拉开帷幕。在上午进行的生命科学高峰论坛上，国际著名神经科学家、清华大学医学院教授鲁白，发表了题为《老年痴呆症治疗新思路》的精彩演讲。本文将节选演讲的部分内容进行呈现。

老年痴呆症，学名是阿尔茨海默病，英文简称为（AD）。第一个提出该病种的，是德国神经病学家AloisAlzheimer，他遇到的第一个老年痴呆患者名为AugusteDeter，此为AD的来源。从AloisAlzheimer研究发现来看，患有老年痴呆症的患者往往会出现淀粉样斑块（Aβplaques）、神经纤维缠结（neurofibrillarytangles）、神经细胞死亡、胶质细胞增生、神经突触丢失以及多种神经信号传递受损（ACh）。

图片来源：Wikipedia

鲁白教授展示了最新的统计数据，令人触目惊心：

1.全球约有万人患有AD，而80岁以上人群的患病率超过20%；

2.AD全球每年花费近1万亿美元，占全球GDP的1.2%；

3.目前仅有两类临床药物：多奈哌齐（Donepezil）和美金刚（Menantine），而这两种药只能缓解症状，且患者服用几年后就会失效；

4.到年，全球65岁以上老人中，有13%将患有AD；如无新药，美国用于AD的费用将是年GDP的10%。

目前，全球AD药物研发进展不容乐观，超过个药物在临床试验中失败，其中有5个Aβ药临床Ⅲ期失败。

从AD疾病临床阶段来看，大致分为四个阶段：正常、pre-MCI、MCI、痴呆。MCI是指轻度认知功能障碍，pre-MCI是指轻度认知障碍前期，此时Aβ毒素已经开始积累。AD的病理生理病变在临床症状前的5-10年就已经出现，而患者就诊时，往往已经到了痴呆的阶段，神经元已经不可逆转死亡，难以逆转病理。

鲁白教授创新性地提出了“神经突触修复理论”，虽然死亡神经元不可再生，但受突触受损是可逆的，可以修复再生。

图片来源：鲁白教授演讲PPT，笔者拍摄

经过研究发现，广泛分布于中枢神经系统内的BDNF蛋白，是很强的刺激神经突触修复的信号分子。由于人的BDNF基因变异，造成BDNF释放下降，继而影响海马依赖性场景记忆（与AD关联）。那是否可以利用BDNF来研发新药呢？通过临床试验证明，BDNF本身很难成药，主要是由于BDNF蛋白血浆半衰期只有1个小时，并且BDNF会同时激活2个受体，一好一坏。

那么，是否有可能特异性激活好的受体呢？沿着这条思路，鲁白教授提出了BDNF-TrkB信号通路作为药物靶点，进行TrkB激活型抗体的研发。从目前的动物实验看，该抗体能抑制细胞死亡，能够改善行为。此外，血浆半衰期也提高到了2个多星期。

演讲的最后，鲁白还表达了对未来神经科学的畅想，他表示：“我希望未来我们不仅可以治疗老年痴呆症，还可以治疗其他神经退行性疾病，改善正常人的智力。”

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