合理用药抗血小板药预防脑卒中的应用总

脑卒中是由各种诱发因素引起的急性脑血液循环障碍。脑内动脉管壁血栓形成及脑外形成的栓子栓塞于脑内动脉是其中两个主要因素。血小板在血栓形成中起着关键作用，血栓形成过程中血小板黏附在血管内皮损伤后裸露的胶原表面，黏附的血小板受到血小板激活剂(如胶原、凝血酶等)作用后发生花生四烯酸代谢产生血栓素A2(TXA2)，同时释放出细胞内颗粒内容物二磷酸腺苷(ADP)，最后使血小板GPⅡb-Ⅲa复合物的构型变化，形成黏附分子受体，并通过与纤维蛋白原的结合使更多血小板之间相互黏附、聚集成团而形成早期血栓。血小板的释放产物进一步引起血管收缩、刺激白细胞、损伤内皮细胞、促进血栓形成。现有的抗血小板药物可通过多种途径减少血小板的黏附和聚集抑制血栓形成从而达到预防脑卒中的作用。

一、阿司匹林的应用

阿司匹林是目前临床应用最为广泛的抗血小板药物，其价格低廉，服用方便，因此被用作抗血小板治疗的基础用药。Vane阐明了阿司匹林能不可逆、选择性的与环氧合酶1(cyclooxygenase-1，COX-1)的活性部分结合，这种结合阻断了TXA2生成作用，而TXA2是血栓形成的一个强力促进因素。

Weisman等在一项Meta分析研究结果中提示，针对2个临床试验的例缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作(transientischemicattack，TIA)患者，阿司匹林降低了20%~30%的脑卒中复发风险。

虽然阿司匹林用于脑卒中的预防具有明确疗效已达成共识，但是多年来，阿司匹林的最佳预防剂量仍在商榷中，阿司匹林30mg?d-1和mg?d-1对于脑卒中有着相同的预防效果，增大阿司匹林剂量未见增加对脑卒中的预防疗效，却有增加消化道出血的风险。

房颤患者的心房内栓子脱落引起颅内动脉栓塞是脑卒中的原因之一。华法林等维生素K拮抗剂是房颤患者的主要预防用药，对于脑卒中预防效果要好于抗血小板药物。但是维生素K拮抗剂的疗效可受到多种食物和药物的干扰，并存在需要长期监测凝血功能及较高出血风险的弊端。因此，在房颤患者对维生素K拮抗剂有抗凝禁忌证、依从性差以及无法确保定期监测凝血功能的情况下，阿司匹林仍可作为这类患者的预防脑卒中用药。

Wang等的研究表明，相比阿司匹林，低分子肝素可以更有效改善68岁伴有后循环动脉狭窄症状患者的预后(P=0.)。

阿司匹林作为抗血小板药物并非完美。其抑制COX-1及抗血小板的作用导致了出血风险(特别是消化道出血和脑出血)的增加，部分使用者可出现“阿司匹林抵抗”而引发复发性血栓临床并发症症状。

二、氯吡格雷和普拉格雷的应用

氯吡格雷和普拉格雷属于噻吩并吡啶类药物。噻吩并吡啶类药物是一类ADP受体抑制剂，通过不可逆地抑制ADP受体从而发挥抗血小板作用，主要有噻氯匹定(第1代药物)、氯吡格雷(第2代药物)、普拉格雷(第3代药物)等。其中噻氯匹定因其明显的骨髓抑制反应(中性粒细胞减少症，致死性血栓性血小板减少性紫癜)而已被骨髓抑制反应较轻的第2代药物氯吡格雷所取代。

氯吡格雷是第2代噻吩并吡啶类药物。与阿司匹林不同，氯吡格雷是一个前体药物，需要经过肝脏细胞色素P代谢，然后不可逆地抑制ADP受体从而发挥抗血小板作用。

与阿司匹林相比，氯吡格雷在预防血管性事件发生方面优于阿司匹林。对高危患者(曾发生脑卒中、外周动脉疾病、症状性冠状动脉疾病或糖尿病)，其预防效果可能更加明显。

三、双嘧达莫的应用

双嘧达莫最早用于临床是因其有血管舒张的作用。随后体外实验发现双嘧达莫可以抑制血小板聚集，因此逐渐被用作抗血小板药物。其作用机制为抑制血小板的黏附性防止其黏附于血管壁的损伤部位；激活腺苷酸环化酶使血小板内cAMP合成增加，抑制磷酸二酯酶减少cAMP分解；抑制TXA2形成；增加前列环素的合成与活性等。

双嘧达莫的缺点是化学稳定性差、半衰期短，必须加倍剂量或者使用缓释剂才能维持抗血小板的作用。临床上用于脑卒中的预防时多采用低剂量阿司匹林双嘧达莫的复方缓释制剂。

低剂量阿司匹林双嘧达莫复方缓释制剂与单用氯吡格雷对脑卒中预防效果的试验结果均显示两者预防脑卒中及血管性事件的疗效相当，阿司匹林双嘧达莫的复方缓释制剂组的主要出血事件(包括颅内出血)风险略高于氯吡格雷组，除此之外，头痛是阿司匹林双嘧达莫复方缓释制剂治疗的常见不良反应，可能降低患者的依从性。

四、替卡格雷的应用

替卡格雷，是年上市的一种新型ADP受体抑制剂。其无需细胞色素P代谢，能选择性、可逆性抑制ADP诱导的下游信号传递，从而起抗血小板的作用。

与氯吡格雷比较，替卡格雷起效快，同时抗血小板效果适度可逆，相比较氯吡格雷更适合有预行手术的患者。

与氯吡格雷相比，替卡格雷对于预行介入治疗的急性冠脉综合征患者可作为一种更好的治疗选择。对于既往有脑卒中或TIA病史的高风险急性冠脉综合征患者，替卡格雷和氯吡格雷一样，可以减少主要联合终点事件(心血管性死亡、心肌梗死或脑卒中)的发生。

五、西洛他唑的应用

西洛他唑是一种选择性磷酸二酯酶3的拮抗剂，除了能抑制血小板聚集，还能直接舒张血管及抗炎反应，因此可以防止早期的神经功能恶化。

西洛他唑可能在二次脑卒中的预防上优于阿司匹林，出血事件的发生率更低，西洛他唑可以用于非心源性脑卒中患者的脑卒中预防。

六、三氟柳的应用

三氟柳的化学结构与水扬酸类化合物相似，但其并不是阿司匹林衍生物。三氟柳及其主要代谢产物HTB(3-羟基-4-三氟苯甲酸)可以抑制血小板环氧合酶而减少血栓的生物合成，还能通过抑制血小板磷酸二酯酶增加血小板内cAMP的含量，从而产生抗血小板聚集的作用。

TACIP试验是一项比较三氟柳与阿司匹林预防脑卒中后血管事件疗效的多中心、随机、双盲试验。其在平均30个月的随访结果显示，三氟柳与阿司匹林具有相同的预防脑卒中后血管意外事件的疗效，三氟柳在出血并发症的发生率上低于阿司匹林(三氟柳为16.7%，阿司匹林为25.2%，P0.)。

七、沙格雷酯的应用

血管壁上存在的5-HT2受体，激动后可以明显影响血管内皮细胞的完整及分泌功能，引起血管平滑肌细胞的收缩及动脉硬化的发生。

沙格雷酯是一种5-羟色胺2(5-HT2)受体阻滞剂。由于沙格雷酯可以通过阻滞5-HT2受体而抑制血小板聚集，抑制血管收缩，从而达到抗血栓形成的作用。

S-ACCESS试验是一项以阿司匹林为对照、随机、双盲试验，比较了沙格雷酯和阿司匹林预防脑梗死的疗效和安全性。结果显示在预防脑梗死的发生率上沙格雷酯的作用与阿司匹林差异无统计学意义(6.09%vs4.86%，P=0.19)，沙格雷酯组的出血事件发生率明显比阿司匹林组减少(11.9%vs17.3%，P0.01)。沙格雷酯是否可以取代阿司匹林预防脑卒中的基础用药地位，有待进一步的临床试验予以证实。

八、Atopaxar的应用

Atopaxar属于新型可逆性PAR-1拮抗剂，其抗血小板作用机制为能选择性地干扰凝血酶介导的血小板活化作用，因而不增加出血风险。

关于Atopaxar的研究目前仍处于早期试验的阶段。O’Donoghue等研究了急性冠脉综合征患者服用Atopaxar后的药物安全性和不良反应，结果显示Atopaxar组和安慰剂组的出血事件发生率比较差异无统计学意义(3.08%vs2.17%P=0.63)，且Atopaxar组更快地达到了抗血小板效应(P=0.02)。Atopaxar预防脑卒中的效果及用药安全性有望在进一步的试验中予以鉴定。