偏头痛相关缺血性脑卒中发病机制的研究进展

李晓霞赵秀丽王兰桂

(综述节选)

偏头痛是临床上较常见的原发性头痛，我国人群的患病率高达9.3%，严重影响患者的生活质量。Spector等应用meta分析发现偏头痛患者缺血性脑卒中的风险增加。Kurth等研究进一步表明，偏头痛导致缺血性脑卒中风险增加，大多有先兆的偏头痛，但其机制并不完全清楚。现就偏头痛相关缺血性脑卒中发病机制的研究进展综述如下。

1皮质扩散性抑制学说

皮质扩散性抑制(CSD)是指大脑皮质受到刺激后出现的以每分钟2～5mm的速度缓慢由刺激部位向周围组织波浪式扩展的皮质电活动的抑制，伴随着出现一阵短暂的、持续约1～2min的广泛脑组织充血，随后是广泛的血流量减少，持续1～2h，相对脑血流量减少20%～30%。大量研究发现这是偏头痛的发病机制，也是偏头痛相关缺血性脑卒中的发生机制。有研究证明高频率的先兆性偏头痛发作会增加缺血性脑卒中的风险。也有作者提出偏头痛与小的皮质梗死有关，这种关联可能是由CSD引起。Santos等的研究病例也说明先兆偏头痛可能由于CSD导致脑组织低灌注引起缺血性脑卒中而发生。

2与卵圆孔未闭有关

卵圆孔未闭(PFO)是缺血性脑卒中潜在的危险因素。但大量证据证明PFO，偏头痛和不明原因引起的脑卒中之间有一定关系，其机制并不清。有作者认为PFO患者静脉系统栓子和代谢物质通过动-静脉系统之间的异常通道进入动脉系统，引起动脉系统栓塞，引起三叉神经及脑血管系统兴奋，导致偏头痛发作。但有学者不同意此观点，认为偏头痛患者大脑自动调整系统可能受损，导致脑灌注不足，引起与功能障碍相关的间隙栓子和代谢产物聚合发生栓塞。Reinhard等认为大脑自动调节系统受损与偏头痛相关缺血性脑卒中有关，但该研究并没有调查其可能的原因。最近研究进一步证明患有严重PFO的偏头痛患者大脑自动调整系统障碍，这可能是偏头痛相关缺血性脑卒中的一个潜在机制。还有学者提出偏头痛患者更易患PFO，且大部分有先兆偏头痛。还有研究显示偏头痛性梗死患者好发PFO，说明PFO与先兆及卒中间具有很高的共病率。一项大规模的影像学研究纳入例PFO合并隐源性卒中患者，发现影像学上病灶明显大的、卒中位置表浅的病灶与PFO相关，而那些病灶不明显、更小或深部的卒中或伴随慢性梗死的卒中与PFO无关。

3与颈动脉夹层有关

颈动脉夹层是缺血性脑卒中的主要原因之一。一项meta分析显示偏头痛患者的颈动脉夹层风险高出常人2倍，与先兆或性别无关。还有研究表明颈动脉夹层是缺血性脑卒中与偏头痛之间的一个重要关联，可能是其共同的病理生理学机制或者共同的遗传背景所致。还有研究发现颈动脉夹层与性别、吸烟、偏头痛有关。有研究表明有先兆偏头痛患者发生颈动脉夹层伴缺血性脑卒中风险高于对照组，但其机制尚有待证明。

4与血小板和凝血功能异常有关

有研究发现偏头痛患者存在血小板功能异常。通过评估阿司匹林对偏头痛患者血小板活性的抑制作用，发现偏头痛患者比健康志愿者或服用阿司匹林的冠心病患者有更高的血小板反应性，由此可推测偏头痛患者血小板存在活化状态。还有研究显示偏头痛发作时血小板上的5-羟色胺颗粒发生了结构性变化。同时偏头痛患者常伴有凝血功能异常。有研究纳入例缺血性卒中患者，偏头痛组中高凝状态的比例较非偏头痛组显著增高，在小于50岁的年轻卒中患者中，有先兆偏头痛患者与高凝状态独立相关。一项对近千例青年卒中患者进行卒中与偏头痛关系的研究发现，携带有V因子及凝血酶原的青年卒中患者有先兆偏头痛患者的风险升高。这些都说明偏头痛相关脑卒中与血小板、凝血功能异常有关。

5与内皮功能异常有关

血管内皮功能异常为血管疾病的危险因素，越来越多实验证据表明内皮功能障碍可能为偏头痛相关脑卒中的潜在发病机制，表现为内皮细胞激活与血管反应性受损。有作者发现，内皮功能障碍与偏头痛有关，且它们互为因果。还有研究指出偏头痛患者内皮损伤程度，内皮血管反应性受损程度，颈动脉中层内膜增厚程度较对照组明显，偏头痛可能是动脉粥样硬化的一项危险因素。偏头痛患者中内皮祖细胞更容易被激活，CD62E+内皮祖细胞可能是偏头痛患者血管损伤的一个标志。内皮细胞被激活后所释放的囊泡称为内皮微粒EMP，其可作为内皮功能障碍标志，有研究表明EMP水平在有先兆偏头痛中显著升高，这可能与有先兆偏头痛易患脑卒中有关。还有数据表明，偏头痛患者有血管内皮功能障碍，包括有内皮祖细胞减少，氧化亚氮代谢产物、降钙素基因相关肽及血管内皮生长因子的增加。还有研究表明基质金属蛋白类MMP的活性与偏头痛、偏头痛相关的高胰岛素血症和动脉脂质改变有密切关系，这是新发现的一种病理生理学机制。

6与遗传有关

偏头痛与缺血性血管事件之间可能存在共同的遗传因素，比如：伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)和线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)。有研究表明亚甲基四氢叶酸还原酶基因型(MTH-FR)CT基因与偏头痛的遗传易感因素有关。Zhu等的meta分析表明，MTH-FR，CT基因与缺血性脑卒中之间有显著关联。说明偏头痛与缺血性脑卒中之间可能有共同的遗传基础。还有研究显示血管紧张素转换酶(ACE)DD基因型与缺血性卒中相，特别是亚洲人，与冠状动脉硬化性心脏病早发也有关。还有数据表明，家族性偏瘫性偏头痛基因突变可提高谷氨酸释放，谷氨酸在促进皮质扩散抑制的敏感性传播中发挥重要作用，这也是偏头痛可增加脑卒中的一个机制。

7与血管痉挛有关

血管痉挛被认为是偏头痛相关缺血性脑卒中的一个重要原因。一个病案报道表明经颅多普勒超声可更好地观察偏头痛性脑梗死的血管痉挛，并且指出偏头痛患者急性期应该避免使用血管收缩药物，包括曲普坦类及麦角胺类药物。过度使用麦角胺可能会增加脑和心血管疾病的风险。最近有研究表明曲普坦类药物也可能会增加心脑血管病风险，但还需进一步研究证实其可靠性，建议临床医师使用曲普坦类药物前特别注意偏头痛诊断和血管风险评估，也应及时报告任何药物引起的意外事件发生。

8结语与展望

综上所述，偏头痛相关缺血性脑卒中发病机制为多因素影响，确切的发病机制仍不十分清楚，需大量研究进一步探讨。下一步研究可从特定的发病机制、治疗策略等方面进行研究，比如减少皮质扩散抑制、血小板聚集，预防高凝状态、PFO及动脉夹层等。对于偏头痛特异性药物使用是否会增加脑卒中发病风险仍需探讨，因此对于偏头痛急性发作期治疗以镇痛药和非甾体类抗炎药为主。对于脑梗死患者，不管他们是否有偏头痛病史都应进行全面检查和治疗，尤其是年轻女性患者，另外需要对其进行脑卒中二级预防措施。从遗传学方面进一步研究可能提供新的药物，并对偏头痛相关缺血性脑卒中筛查提供一定的帮助。

(临床医药实践年2月第25卷第2期:～)

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