西药1重点讲义第二章药物的结构与药物
一、顺反异构 概念：因共价键旋转受阻而产生的立体异构
二、旋光异构 概念：因分子中手性因素而产生的立体异构 手性碳：与四个不同基团相连的碳原子，常用*标记。（手性N、S、P→手性中心） 判断：①饱和碳原子；②四个不同基团 手性分子：既没有对称面，又没有对称中心，也没有4重交替对称轴的分子（手性原子不是判断分子手性的依据）
1.旋光性 概念：手性化合物含有一对对映异构体，一个使偏振光右旋，另一个使偏振光左旋，两者的旋光方向相反，但旋光能力相同。 标记方法：A.左旋[l-或（-）-]；右旋[d-或（+）-]B.R构型，S构型（绝对构型法）C.D/L（相对构型法）
2.互为镜像 概念：实物与镜象关系，或者说左，右手关系；在立体化学中，不能与镜象叠合的分子叫手性分子。
3.判断R/S构型★ 规则：将最小基团远离我们，在同一个平面上看其他三个基团，从大到小顺时针旋转的为R构型，逆时针旋转的为S构型。
4.消旋体外消旋体：等量的左旋体与右旋体（或R构型和S构型）的混合物。无旋光性。外消旋体用（±）或（RS）或（dl）或DL表示。内消旋体：分子内部形成对映两半的化合物（有对称平面）。是非手性分子，无旋光性。（两个相同取代、构型相反的手性碳原子处于同一个分子中，旋光性抵消）
三、差向异构 概念：在立体化学中，含有多个手性碳原子的立体异构体中，只有一个手性碳原子的构型不同，其余的构型都相同的非对映体叫差向异构体。 代表药：地塞米松←→倍他米松
第一节药物理化性质与药物活性 第二节药物结构与药物活性 第三节药物化学结构与药物代谢
第一节 药物理化性质与药物活性
一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响1.溶解度——亲水性或亲脂性过高或过低都对药效产生不利影响★①水溶性（亲水性）是药物可口服的前提，药物需要溶解在水中进行转运和扩散（血液体液均为水相环境）；②药物透过生物膜（磷脂）要求有一定脂溶性。
2.脂水分配系数（P）★——药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比 药物在非水相或正辛醇中浓度 药物在水中浓度 ★ 吸收性与脂溶性抛物线的规律：脂溶性较低时，随着脂溶性增大，药物的吸收性提高，当达到最大脂溶性后，再增大脂溶性，则药物的吸收性降低。 药物结构对P的影响：①水溶性增大：官能团形成氢键能力强/离子化程度高（羟基、季铵等）②酯溶性增大：含有非极性结构（烃基、卤素、酯环、硫原子、烷氧基等）
3.渗透性药物既具有脂溶性又有水溶性★。足够的亲水性能够保证药物分子溶于水相，适宜的亲脂性保障药物对细胞膜的渗透性。 生物药剂学分类系统根据药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合将药物分为四类：（理解记忆）
分类
体内吸收
代表药
第I类
高水溶解性、高渗透性的两亲性分子药物
取决于胃排空速率
普萘洛尔、依那普利、地尔硫（艹卓）
第Ⅱ类
低水溶解性、高渗透性的亲脂性分子药物
取决于溶解速率
双氯芬酸、卡马西平、吡罗昔康
第Ⅲ类
高水溶解性、低渗透性的水溶性分子药物
受渗透效率影响
雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔
第Ⅳ类
低水溶解性、低渗透性的疏水性分子药物
体内吸收比较困难
特非那定、酮洛芬、呋塞米
记忆技巧：普洱普尔、双马匹、你拿啊、特痛苦
二、药物的酸碱性、解离度和pKa对药效的影响 有机药物多数为弱酸或弱碱，由于体内不同部位pH不同，影响药物的解离程度，使解离形式和非解离形式药物的比例发生变化。★酸性药物：[HA]和[B]：非解离型酸/碱药物浓度[A-]和[HB+]：解离型酸/碱药物浓度 举例——酸性药物：pKa＞pH，分子型比例高；pKa＝pH，解离／非解离各一半。
弱酸性药物
胃液中（pH低）呈非解离型，易吸收
水杨酸、巴比妥
弱碱性药物
胃液中（pH低）呈解离型，难吸收
奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮
肠液中（pH高）呈非解离型，易吸收
极弱碱性
酸性中解离少，易吸收
咖啡因和茶碱
①强碱性②完全离子化
胃肠中多离子化，吸收差
①胍乙啶②季铵、磺酸
改变化学结构，有时会对弱酸或弱碱性药物的解离常数产生较大的影响，从而影响生物活性。（巴比妥类）
第二节 药物结构与药物活性
一、药物的结构与官能团1.药物的主要结构骨架与药效团 ★母核和各种基团或结构片段的变化——影响药物各种性质（理化、药动、药效、毒副作用等）
他汀类——母核和取代基的改变
2.药物典型官能团对生物活性的影响★
烃基
改变溶解度、解离度、分配系数，位阻↑，稳定性↑
环己巴比妥引入甲基→海索比妥，不易解离
卤素
强吸电子基，影响电荷分布、脂溶性及作用时间
安定作用：氟奋乃静＞奋乃静
羟基★
增强与受体结合力，水溶性↑，改变活性
①脂肪链上：活性和毒性下降②芳环上：酸性、活性和毒性增强③酰化/酯化/成醚：活性降低
巯基
形成氢键能力比羟基低，但脂溶性高，更易吸收
①解毒药：与重金属形成不溶性硫醇盐★②加成反应、与酶的吡啶环结合
醚和硫醚
醚类在脂-水交界处定向排布，易通过生物膜
不同点：硫醚类可氧化成亚砜或砜，极性↑
磺酸、羧酸和酯
磺酸基——水溶性解离度↑，不易吸收，仅有磺酸基一般无活性羧酸——水溶性解离度较磺酸小
羧酸成酯：脂溶性↑，易吸收酯类前药：增加吸收，减少刺激
酰胺
易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力
因为：构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键
胺类
N上未共用电子：碱性、氢键接受体（与多种受体结合）
①活性：伯胺＞仲胺＞叔胺②季铵：作用强，水溶性大，难透过生物膜，无中枢作用
二、药物的化学结构与生物活性 （一）结构对药物转运、转运体的影响 转运：被动转运、载体媒介转运（转运体）、膜动转运1.小肠上皮细胞的寡肽药物转运体（PEPT1）★：介导药物吸收的摄取性转运体，底物为二肽三肽类药物。 二肽类：乌苯美司、β内酰胺类、ACEI、伐昔洛韦记忆技巧：乌BA，伐昔 三肽类：头孢氨苄★注意：β内酰胺、ACEI——互相之间、同类之间不易合用，影响彼此的吸收，达不到疗效。
★通过结构修饰增加转运体转运：阿昔洛韦+L-缬氨酸→伐昔洛韦（前药），通过PEPT1吸收增加（D型不识别）。2.肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白（P-gp） 举例：底物——地高辛；抑制剂——奎尼丁。奎尼丁抑制P-gp，使地高辛经P-gp的外排性分泌受到抑制，重吸收增加，血药浓度↑★。
（二）结构对药物不良反应的影响1.对细胞色素P的作用（肝药酶） 细胞色素P（CYP）是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。主要分布于肝脏★。90%以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素。（了解） 细胞色素P亚型：CYP1A2（4%），CYP2A6（2%），CYP2C9（10%），CYP2C19（2%），CYP2D6（30%），CYP2E1（2%），CYP3A4（50%）★。
（1）CYP抑制剂★
类型
含有的结构片段
代表药
可逆性抑制剂
咪唑环、吡啶环（与血红素中铁离子螯合）
酮康唑
不可逆性抑制剂
烯烃、炔烃、呋喃、噻吩、肼
异烟肼
类不可逆抑制剂
苯并二噁烷、胺类（转化为亚硝基，与血红素中铁离子螯合）
地尔硫（艹卓）、丙咪嗪、尼卡地平
（2）CYP诱导剂（机制复杂）：举例——对乙酰氨基酚，经CYP2E1代谢产生氢醌，与谷胱甘肽作用后排泄；乙醇为诱导剂，氢醌↑，谷胱甘肽↓，与生物大分子结合产生毒性。
2.对心脏快速延迟整流钾离子通道（hERG）的影响hERG基因编码的快速延迟整流钾电流IKr的α亚基，产生快速延迟整流钾电流在心肌动作电位复极化过程中发挥着重要作用。（了解）★目前发现，许多作用各异、结构多样的药物对hERGK+通道具有抑制作用，引起Q-T间期延长，诱发尖端扭转型室性心动过速，产生心脏不良反应。（上市药撤药主因） 此通道抑制剂涵盖范围极广，最常见为心脏用药：抗心律失常、抗心绞痛、强心药等。
（三）药物与作用靶标结合的化学本质（药物与生物大分子）1.共价键键合类型★不可逆的结合形式。多发生在化学治疗药物的作用机制上（比如烷化剂类抗肿瘤药物，与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价结合键，产生细胞毒活性）。
2.非共价键键合类型★——（较抽象，掌握各个要点） 可逆的结合形式。键合形式有：范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力。 （1）氢键：分子中含有孤对电子的O、N、S等原子和与非碳的杂原子以共价键相连的氢原子之间形成的弱化学键；键能较弱，约为共价键1/10。（了解）★特点：最常见的非共价形式，最基本化学键合形式★受体或供体：羰基、羟基、巯基、氨基等 药物自身分子间/分子内氢键：水杨酸甲酯（分子内氢键），用于肌肉疼痛。对羟基苯甲酸甲酯无，则抑菌。
（2）离子-偶极/偶极-偶极：碳原子和其他电负性较大的原子（N、O、S、卤素）成键时，由于电负性较大原子的诱导作用使得电荷分布不均匀，导致电子的不对称分布，产生电偶极。（了解）★药物分子的偶极受到来自于生物大分子的离子或其他电偶极基团的相互吸引，而产生相互作用。★特点：比静电作用弱很多；常见于羰基类（乙酰胆碱与受体）
（3）电荷转移复合物：缺电子的电子接受体和富电子的电子供给体相结合时，电子将在两者之间转移。实质是分子间的偶极-偶极相互作用。★电子供给体：烯烃、炔烃或芳环，或含弱酸性质子的化合物（某些杂环电子云密度不均，既是供体又是受体） 举例：氯喹插入到疟原虫DNA碱基对间形成～ （4）疏水性相互作用：药物和生物大分子中非极性链部分亲脂能力相近，结合比较紧密，导致两者周围围绕的、能量较高的水分子层破坏，形成无序状态的水分子结构，导致体系的能量降低。（了解）
（5）范德华引力：来自于分子间暂时偶极产生的相互吸引；暂时偶极来自非极性分子中不同原子产生的暂时不对称的电荷分布。★特点：非共价键键合方式中最弱的；随着分子间的距离缩短而加强。★键合作用最终目的：降低药物与生物大分子复合物的能量，增加稳定性，发挥药理活性。
（四）药物的手性特征及其对药物作用的影响（例子是考点） 对应异构体：理化性质相似，旋光性有差别； 有时生物活性、代谢、毒副作用有区别。
1.对映异构体之间具有等同的药理活性和强度 此类药物手性中心不涉及活性中心，属静态手性类药物。
2.对映异构体之间药理活性相同，但强弱不同 举例：①氯苯那敏（右旋＞左旋）；②★芳基烷酸类抗炎药如：萘普生[（S）-（+）＞（R）-（-）]，且R型体内可转化为S型。3.对映异构体中一个有活性，一个没有活性 举例：①L-甲基多巴；②（S）-氨己烯酸
4.对映异构体之间产生相反的活性★ 对受体均有一定的亲和力，但通常只有一种对映体具有活性，另一对映体反而起拮抗剂的作用。
药物
对映体/药理作用
对映体/相反作用
哌西那朵
（+）/阿片受体激动药，镇痛作用
（-）/阿片受体拮抗药
扎考必利
（R）/5-HT3受体拮抗药，抗精神病
（S）/5-HT3受体激动药
依托唑啉
（-）/利尿
（+）/抗利尿
异丙肾上腺素
（R）/β-受体激动作用★
（S）/β-受体拮抗作用
5.对映异构体之间产生不同类型的药理活性★ 举例：①右丙氧芬（镇痛）——左丙氧芬（镇咳）；②右美沙芬（镇咳）——左美沙芬（镇痛）；③奎宁（抗疟）——奎尼丁（抗心律失常）。
6.一种对映体具有药理活性，另一对映体具有毒性作用
药物
对映体/药理作用
对映体/毒性作用
氯胺酮
（S）-体，安眠镇痛
（R）-体，术后幻觉
乙胺丁醇★
（D）-体，抗结核
（L）-体，活性弱，毒性强
青霉胺
（-）-体，免疫抑制，抗风湿
（+）-体，致癌
四咪唑★
（S）-体，广谱驱虫药
（R）-体，呕吐
米安色林
（S）-体，抗忧郁
（R）-体，细胞毒作用
左旋多巴★
（S）-体，抗震颤麻痹
（R）-体，竞争性拮抗剂
顺口：捋清没（米），41座
第三节 药物化学结构与药物代谢
药物代谢：通过生物转化将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再排泄至体外的过程。
第Ⅰ相生物转化（官能团化反应）
体内酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团（羟基、羧基、巯基、氨基）
第Ⅱ相生物合成
将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽）经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物
一、药物结构与第I相生物转化的规律（较抽象，记忆要点）1.含芳环的药物——氧化代谢
★规则：含芳环药物的氧化是以生成酚的代谢产物为主①供电子取代基促进反应进行，生成酚羟基位置在取代基的对位或邻位。②吸电子基则削弱反应进行，生成酚羟基在间位。
③通常发生在立体位阻较小的部位。
④如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。
⑤芳环羟基化反应还受立体异构体的影响：S-（-）华法林的主要代谢产物是芳环7-羟基化物，而华法林的R-（+）-异构体的代谢产物为侧链酮基的还原化合物。
2.烯烃和炔烃的药物——氧化①烯烃化合物：也会被代谢生成环氧化合物，环氧化合物可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。（理解）
②炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。如甾体化合物炔雌醇会发生这类酶去活化作用。
3.含饱和碳原子的药物——氧化增加一个羟基①长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称ω-1氧化。
②除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物。★③当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时（如羰基的α-碳原子、芳环的苄位碳原子及双键的α-碳原子），由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。
★④芳环和芳杂环的苄位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于伯醇会进一步脱氢氧化生成羧酸，仲醇会进一步氧化生成酮。
4.含卤素的药物——主要脱卤素A.体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外；★B.其余的在体内经氧化脱卤素（卤代烃最常见）反应和还原脱卤素反应进行代谢。 氧化脱卤素：CYP酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后再消除卤氢酸得到羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。★规则：①被代谢的分子中至少有一个卤素和一个α-氢原子；②卤越多越易代谢：偕三卤代烃（氯仿），比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢。 举例：抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能与CYP酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。
5.胺类药物——氧化或脱氨基/烷基★主要发生在两个部位，①一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；②另一是发生N-氧化反应。★（1）N-脱烷基化和氧化脱氨：条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子（即α-氢原子）N-脱烷基化代谢是此类药物主要和重要的代谢途径之一☆叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物，而伯胺代谢后，只有一种产物。？？？
举例：普萘洛尔的代谢，两条途径，代谢产物无活性
★特点：①N-脱烷基化的基团——甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，及其他含α-氢原子基团。②体积越小，越易脱去；③反应速度：叔胺＞仲胺（利多卡因）。
（2）N-氧化反应：胺类体内经氧化代谢生成稳定的N-氧化物主要是叔胺和含氮芳杂环★，而伯胺和仲胺较少。伯胺和仲胺结构中如果无α-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。（了解）
6.含氧的药物 含氧药物主要有：醚类、醇类、酮类和羧酸类。 （1）醚类药物：在微粒体混合功能酶的催化下，进行O-脱烷基化反应，生成醇或酚，以及羰基化合物。★大部分是芳香醚：可待因、吲哚美辛、维拉帕米、多巴胺、非那西汀等。记忆技巧：可多饮维C★特点：①烷基链越长，分支越多，O-脱烷基化速度越慢；②较长的碳链还会发生ω-和ω-1氧化。
（2）醇和醛的氧化：醇在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。★伯醇→醛（不稳定）→羧酸；几乎没有含醛基的药物。★仲醇→酮，或与叔醇一样不经氧化直接排泄。★特点：①醇脱氢酶是双功能酶，较高pH（约pH10）下有利于醇的氧化；较低pH（约pH7）下有利于醛的还原（比例很少）；②伯醇、伯胺代谢生成醛是药物毒性根源；③处于苄位的甲基也可经氧化生成醇、醛、羧酸代谢物（比如甲芬那酸）
（3）酮的还原：在酮还原酶的作用，生成仲醇。 脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是S-构型★，即使有其他手性中心存在亦是如此。 举例：镇痛药S-（+）-美沙酮经代谢后生成3S，6S-α-（-）-美沙醇。
7.含硫的药物 含硫药物主要有：硫醚、含硫羰基、亚砜和砜类。 （1）硫醚的S-脱烷基：氧化→巯基和羰基化合物
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