对ASCCP宫颈癌筛查和癌前病变管理指南

作者：彭晶晶，王荣敏，尤志学

来源：《国际妇产科学杂志》年4月第42卷第2期

供稿：李氏大药厂尤靖安项目组

宫颈癌病因明确，发展过程中存在较长的可逆性的癌前病变期，是可通过医学干预降低发病率和死亡率的恶性肿瘤。随着宫颈癌筛查的开展和推广，宫颈上皮内瘤变（CIN）患者逐年增多且有年轻化趋势。而对癌前病变的管理及干预是阻止浸润癌发生的重要环节。结合美国阴道镜检查和宫颈病理学会（ASCCP）年颁布的《年宫颈癌筛查和癌前病变全球共识指南》针对宫颈癌前病变的处理方式进行解读。新版指南更清晰提出各级别CIN的分层处理及CIN治疗后的联合随访的价值，对指导临床规范化处理具有重要的价值。

宫颈肿瘤；普查；宫颈上皮内瘤样病变；细胞学技术；乳头状瘤病毒科

年Richart提出使用“宫颈上皮内瘤变（CIN）”这一概念，并进一步根据细胞异常的程度和累及的范围将CIN分为CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ。CIN反映了宫颈癌前病变发生发展的连续过程。

此后的研究又认识到CIN所涵盖的病变包括二类不同的生物学行为特征，一类HPV感染的鳞状上皮依然保持有分化能力，宿主细胞未进入癌变或癌前病变的状态；而另一类为高危型HPV转化性感染，形态学上表现上皮全层的非典型性，同时E6、E7基因产物等的过表达变化，该病变类型是真正意义上的癌前病变。

年用于宫颈和阴道细胞学的Bethesda系统被提出，而低级别鳞状上皮内病变（lowgradesquamousepitheliallesion，LSIL）和高级别鳞状上皮内病变（high-gradesquamousepitheliallesion，HSIL）的二级分类系统也被一些学者引用到宫颈组织病理诊断中，使用这种二级分类系统（即CINⅠ归为LSIL，CINⅡ和CINⅢ归为HSIL）比传统的CIN三级划分更适用，降低病理诊断的变异性。世界卫生组织年出版的《女性生殖器官肿瘤分类》第4版也接受了上述观点。

然而区分低级别与高级别病变和三级分类中区分CINⅠ、CINⅡ一样，并没有客观的标准，同时CINⅡ和CINⅢ的生物学预后存在差异。年由美国阴道镜检查和宫颈病理学会（ASCCP）和美国病理学会共同开展的下生殖道鳞状术语项目（LowerAnogenitalSquamousTerminalogyProject，LASTProject）在病理诊断中引入生物学标记物p16INK4a蛋白作为辅助诊断并判断预后的指标，并提出了不同意义的二级分类系统，LSIL包括CINⅠ/CINⅡp16INK4a蛋白阴性，HSIL包括CINⅡp16INK4a蛋白阳性/CINⅢ[1]。p16INK4a蛋白的引入使得病理诊断的准确性提高，更具有客观性，同时p16INK4a蛋白的表达反映了不同的生物学行为和后果，对临床处理有重要的参考价值。

新标准的制定必定会产生处理方式的变化，但LASTProject研究结果并未被年版ASCCP指南所接受，事实上目前在对CIN的处理过程涉及对生育功能的保护问题，临床上仍要求尽可能区分CINⅡ和CINⅢ。该指南在某种意义上讲是体现了这种精神。年版指南对CIN的处理修订主要内容有：①21~24岁者倾向于保守筛查，包括CINⅡ、CINⅢ的分层处理；②颈管搔刮为CINⅠ应按照CINⅠ管理，不视为宫颈管掻刮阳性；③治疗和未治疗的CINⅡ以上者通过联合检测继续随访；④治疗后随访时间延长到12个月。

CINⅠ是HPV感染的组织学表现。近年发现CINⅠ主要为低危型和高危型HPV混合感染，其中高危型HPV占主导地位[2]。CINⅠ自然消退率高，尤其在年轻女性中进展到≥CINⅡ较少见。Ost觟r[3]回顾年以来的文献发现，CINⅠ中57%病变消退，32%病变持续，11%进展为CINⅢ，仅1%进展为浸润性癌。另外，当宫颈组织活检存在HSIL时，宫颈其他区域可同时存在LSIL，低级别和高级别可混合存在。Yang等[4]研究例CINⅢ患者的临床和病理发现，CINⅢ病灶大小不一，伴随CINⅡ和CINⅠ共存，各级别CIN在宫颈表面平等分布。高级别CIN与周围正常组织间有级差改变，移行过渡者占33%，而直接达到最高等级者占83.5%[5]。Katki等[6]研究发现，年龄≥25岁先前细胞学为意义未明的不典型鳞状细胞（ASCUS）或LSIL/HPV阳性，阴道镜检查活检为≤CINⅠ者5年内发生≥CINⅡ病变的风险为10%，而先前细胞学为不能除外高度上皮病变的不典型鳞状细胞（atypicalsquamouscellcannotexcludehigh-gradesquamousintraepitheliallesion，ASC-H）为16%，≥HSIL者为24%。目前普遍认为阴道镜活检组织学诊断为CINⅠ的女性漏诊≥CINⅢ病变的风险与先前细胞学和转化区类型等有关，其中先前细胞学的循证医学证据最充分，因此对不同的先前细胞学结果而阴道镜活检为≤CINⅠ需再分层处理。

1.1先前“轻微异常”的CINⅠ或无病变的管理

“轻微异常”包括HPV-16或HPV-18阳性、持续型别不定的高危HPV感染、ASCUS和LSIL。推荐采用1年后进行联合检查随访（BⅡ）。如果HPV检测和细胞学均为阴性，推荐采用3年后根据年龄重新检查（＜30岁行细胞学检查，≥30岁行联合检查）。如果所有的结果为阴性，推荐采用回归常规筛查（BⅡ）。如果有任何一项检查结果异常，推荐采用阴道镜检查（CⅢ）。

如果CINⅠ持续至少2年，继续随访或治疗这2种方式均可采用（CⅡ）。如果选择治疗，阴道镜检查充分，表面破坏或病变切除的方式均可采用（AⅠ）。如果阴道镜检查不充分，颈管取样包含CINⅡ、CINⅢ或CINⅡ/Ⅲ或未分级或有治疗史，则推荐采用诊断性锥切术（AⅢ）。对于特殊患者，治疗方式的选择可根据医师的判断、既往治疗经验、医疗条件及患者具体情况（AⅢ）而定。组织学为CINⅠ的患者初次治疗不采用子宫切除术和鬼臼毒素等类似药物治疗（EⅡ）。

1.2先前细胞学为ASC-H或HSIL的CINⅠ或无病变的管理

当组织学未诊断为≥CINⅡ时，如果阴道镜检查充分，宫颈管取样阴性，推荐采用：①诊断性锥切（BⅢ）；②第12、24个月联合检查随访（BⅢ），二次检查结果均为阴性，推荐采用3年后复查。如果任何一项结果异常，推荐采用阴道镜检查。如果在1年或2年的随访中，重复细胞学仍为HSIL，推荐采用诊断性锥切（CⅢ）；③回顾其细胞学、组织学和阴道镜所见，如有更改，对其采用相应的处理（BⅡ）。

1.3颈管内取样为CINⅠ的管理

颈管内取样为CINⅠ，切除术是传统的处理方式。然而颈管内取样经常被宫颈外口病变污染且CINⅠ具有较高的自然消退率。研究表明，先前细胞学为ASCUS或LSIL者中，宫颈管搔刮（ECC）为CINⅠ且颈管外活检为≤CINⅠ病变者，2年内病变进展为≥CINⅡ病变的风险（24.1%）较颈管外活检CINⅠ且ECC阴性者低（44.7%）[7]。因此若先前为“轻微异常”、阴道镜下活检没有≥CINⅡ病变，处理应按照上述CINⅠ处理指南，并增加12个月后重复颈管内取样（BⅡ）。对于未治疗者，推荐采用重复评估异常时进行颈管内取样（BⅡ）。

1.4妊娠期女性

推荐采用随访（BⅡ），不采用治疗。

组织学上较难区分CINⅡ和CINⅢ，尤其是CINⅡ的诊断重复性最差。CINⅢ患者较CINⅡ患者更易进展为宫颈浸润癌，确诊为CINⅢ的患者存在进展为浸润癌的风险，无论年龄大小及患者对未来生育的担忧，随访处理都是不合适的。p16INK4a蛋白引入可辅助CINⅡ的病理诊断。Bergeron等[8]招募12位基层病理医师对例宫颈活检标本进行诊断，首先对常规HE染色组织进行诊断，然后将HE染色与p16INK4a蛋白免疫组化结合再次进行诊断，评价p16INK4a蛋白辅助HE染色诊断CIN的准确性，结果证实，p16INK4a蛋白作为辅助方法能显著增加高级别CIN诊断的敏感度，高级别CIN漏诊率下降45%，同时结合p16INK4a蛋白免疫组化后，12位病理医师之间的诊断一致性从CINⅠ至CINⅢ均有提高，特别是CINⅡ的诊断一致性明显提高，增加了31%。研究发现≥CINⅡ病变治疗后联合筛查均阴性5年复发的风险为2.4%，仅HPV阴性者3.7%，仅细胞学阴性者4.2%；联合筛查连续2次均阴性5年内复发的风险降至1.5%，仅HPV筛查和仅细胞学筛查连续2年阴性均为2.7%；≥CINⅡ病变治疗后联合筛查连续2年均阴性者5年内复发风险接近于常规筛查细胞学阴性5年内发生CINⅡ及以上病变的风险。根据同等风险同等处理的原则，CINⅡ及以上病变治疗后联合筛查连续2年均阴性者可3年后联合筛查[9]。

2.1初始治疗

除妊娠和年轻的女性，组织学诊断为CINⅡ、CINⅢ或CINⅡ/Ⅲ且阴道镜检查充分的患者，表面破坏和病变切除的方式均可采用（AⅠ）。对复发的CINⅡ、CINⅢ或CINⅡ/Ⅲ的患者，推荐采用诊断性锥切（AⅡ）。对于组织学诊断为CINⅡ、CINⅢ或CINⅡ/Ⅲ且阴道镜检查不充分、ECC为CINⅡ、CINⅢ或CINⅡ/Ⅲ或CIN为不明分级的患者，不采用表面破坏，而推荐采用诊断性锥切（AⅡ）。除外妊娠期及年轻女性，CINⅡ、CINⅢ或CINⅡ/Ⅲ者不采用细胞学和阴道镜连续观察的随访。初始治疗不采用子宫切除术（EⅡ）。

2.2治疗后随访

近年来研究提示，锥切术后的随访方式采用联合筛查的方式特异度及敏感度均较高。徐兴云等[10]对例CINⅡ/Ⅲ锥切术后的患者进行随访，术后6个月细胞学联合HPV检测敏感度为97.22%，阴性预测值为99.17%。Barlin等[11]对54例锥切后的CIN患者行二次手术，发现ECC阳性的患者中有86%存在病灶残留，而阴性者仅有48%（OR=6.91）。Schneider等[12]研究发现ECC预测残留病灶的敏感度为38%，特异度为85%，阳性及阴性预测值分别为56%、73%；尤其对于≥50岁的患者来说，ECC有更高的特异度（94%）和阳性预测值（88%），从而提示锥切术后由于鳞柱交界不可见，细胞学/HPV阳性结果，阴道镜观察宫颈表面正常，警惕宫颈管内存在病变的风险，ECC具有一定的诊断价值。

不同于版指南的CINⅡ、CINⅢ或CINⅡ/Ⅲ治疗后第6个月随访，新版指南推荐第12和24个月进行联合筛查随访（BⅡ）。如果联合检查结果阴性，推荐3年后再次检查（BⅡ）。如果检查结果异常，推荐采用阴道镜加ECC（BⅡ）。如果所有检查阴性，推荐至少20年的常规筛查，即使筛查持续到65岁以上（CⅢ）。对于HPV检测阳性的患者，不采用重复治疗或子宫切除术（EⅡ）。

切缘阳性被认为是病变残留或复发的关键因素，但切缘阳性并不意味着都有病变残留，最新的ASCCP指南提供了不同的处理方式，更推荐采用短期内随访的谨慎处理方式，既避免过度处理又减少病变的漏诊。该指南规定对于诊断性锥切术后切缘或同时进行的ECC为CINⅡ、CINⅢ或CINⅡ/Ⅲ，最好于治疗后4～6个月重复细胞学检查并进行ECC（BⅡ），也可采用再次诊断性切除术（CⅢ）。如再次诊断性切除术难以实施，可采用全子宫切除术（CⅢ）。如组织学诊断为复发或持续的CINⅡ、CINⅢ或CINⅡ/Ⅲ，则重复的诊断性宫颈切除术或全子宫切除术均可采用（CⅢ）。

2.3年轻女性CINⅡ、CINⅢ和CINⅡ/Ⅲ的管理

组织学无特别注明且阴道镜检查充分的CINⅡ/Ⅲ的年轻患者，可采用治疗或每6个月1次、持续12个月的细胞学和阴道镜联合随访（BⅢ）。组织学特别注明诊断为CINⅡ者，可采用治疗，但最好采用观察的方式。对于阴道镜下病变加重或细胞学为HSIL或阴道镜下高级别病变持续1年，推荐采用再次活检（BⅢ）。连续2次细胞学结果阴性，推荐采用1年后联合筛查（BⅢ）。如果检查结果阴性，推荐3年后重复检查（BⅢ）。当组织学特别注明为CINⅢ、阴道镜检查不充分的CINⅡ或CINⅡ/Ⅲ持续24个月时，推荐采取治疗（BⅡ）。

2.4妊娠期女性

CINⅢ对妊娠本身不构成风险，而妊娠期的治疗反而增加出血及流产的风险。妊娠晚期或无浸润性疾病且组织学诊断为CINⅡ、CINⅢ或CINⅡ/Ⅲ的妇女，可采用间隔不超过12周的阴道镜和细胞学检查进行随访（BⅡ）。只有出现病变加重或细胞学提示浸润癌的情况下，才推荐采用重复活检的方式（BⅡ）。延迟至分娩后6周采用阴道镜和细胞学结合的方式重新评估（BⅡ）。只有在怀疑浸润癌的情况下才推荐诊断性锥切（BⅡ）。

原位腺癌的管理存在争议。原位腺癌阴道镜下的改变非常轻微，很难准确判断病灶的范围，另外，病变常向颈管内延伸，病变深度不确定，一般认为锥切的锥高至少达20mm。与鳞状上皮病变不同，多灶性及病变不连续是原位腺癌最显著的特点。Dedecker等[13]研究显示，宫颈原位腺癌保守治疗切缘阴性者中约18%存在残留病灶，而切缘阳性者中约46%存在残留病灶。

对于已完成生育且经诊断性锥切术确诊的原位腺癌患者，最好采用全子宫切除术（BⅢ）。如有生育要求，也可采用保守处理（AⅡ）。如果决定保守治疗，锥切标本的切缘或颈管内取样为CIN或原位腺癌，为了增加完全切除病变的可能性，最好采用再次切除。这种情况下，也可以采用在第6个月时宫颈细胞学、HPV检测、阴道镜检查及颈管内取样相结合的方式重新评估。对未行子宫切除术的患者推荐进行长期随访（CⅢ）。