神经综述难治性癫痫持续状态的研究现状

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癫痫持续状态(statusepilepticus，SE)是神经科常见的急危重症，其病死率、致残率高，积极、迅速、有效地控制癫痫发作是挽救患者生命、改善其预后的关键。常规抗癫痫药物(antiepilepticdrugs，AEDs)治疗对大部分SE有效，但仍有部分SE患者不能得到有效控制，成为难治性癫痫持续状态(refractorystatusepilepticus，RSE)。RSE是临床医生面临的棘手难题，目前尚缺乏明确、统一的诊治指南，且国内研究较少。我们从RSE的定义、流行病学、病因、发病机制、诊断、治疗及预后等方面，对RSE的国内外最新研究现状进行综述，旨在提高临床医师对RSE的认识和重视。

一、RSE的定义

RSE尚无公认的定义，一般指经过初期足量、合理使用常规AEDs，如苯二氮卓类药物、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠等治疗不能控制的癫痫持续发作，且发作时间超过1h以上。此时，最常用和有效的治疗方法是通过麻醉药物控制癫痫持续发作，如癫痫发作仍未控制且持续24h以上，或发作已终止，但在减量或停用麻醉药后再次发作，即称之为超难治性癫痫持续状态(superrefractorystatusepilepticus，SRSE)。当持续使用麻醉药物治疗达1周后，癫痫发作仍不能得到完全控制，称为超长时难治性癫痫持续状态(prolongedrefractorystatusepilepticus，PRSE)。RSE最突出的特征是对常规AEDs难以奏效，癫痫发作超过1h，患者内环境稳定性被严重破坏，引起弥漫性脑缺氧缺血、电解质紊乱、酸碱失衡及多脏器功能衰竭，甚至发生中枢神经系统不可逆性损伤，危及生命，存活者往往也遗留严重的后遗症。

二、RSE的流行病学

RSE发生率各家报道不同，占成人SE的9%-44%。据统计，SE患者中进展为SRSE者在15%以上。Hocker等分析63例RSE患者，其中全面惊厥性癫痫持续状态(generalizedconvulsivestatusepilepticus，GCSE)和非惊厥性癫痫持续状态(non-convulsivestatusepilepticus，NCSE)各占31.7%、67.3%。RSE最初多发生于GCSE患者中，但约40%的GCSE经麻醉药物治疗后演变为NCSE，这或许是RSE中NCSE远比GCSE更为常见的原因之一。由于RSE尚无明确定义，故其发病率统计并不完全正确，且目前国内外尚缺乏有关RSE流行病学的大规模调查。

三、RSE的病因

大部分RSE属于症状性SE，明确RSE的病因对于其治疗和预后至关重要。34%-60%的RSE患者既往有癫痫病史，其促发因素主要为不规范使用AEDs（包括用药时间不合理、频繁换药、随意停药等）、全身各系统感染或代谢紊乱等诱发；引起既往无癫痫病史者RSE的主要病因包括中枢神经系统感染、中毒、代谢性疾病、免疫性疾病、内分泌疾病、急性脑血管病、缺氧性脑病、头颅外伤、肿瘤等。Novy等关于RSE的前瞻性研究发现，大面积卒中、急性重症中枢神经系统感染、快速进展的颅内恶性肿瘤等潜在致死性病因在RSE患者中较常见，且与RSE发生和预后具有显著相关性。

四、RSE的发病机制

RSE发病机制的研究多局限于动物实验，目前尚未定论，可能与γ-氨基丁酸(GABA)受体结构改变或GABA受体介导的神经递质缺乏、谷氨酸过量释放、耐药基因激活及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体活性增加等有关。RSE对苯二氮卓类等药物耐药是由于持续癫痫活动改变了GABA型受体的结构和功能；过量释放的谷氨酸作用于NMDA型受体和离子通道，使突触过度兴奋，导致癫痫持续发作；SE能够诱导血脑屏障中P-糖蛋白等多药耐药转运体的过度表达，减少脑中P-糖蛋白底物（如苯妥英钠、苯巴比妥等）的浓度，从而降低了AEDs疗效；Naylor等研究发现，癫痫反复发作可使NMDA型受体从神经元胞内移至细胞表面，且活性增加38%，这可能是SE进展为RSE的另一个重要的病理基础。

五、RSE的诊断

RSE以反复长时间发作及对常规AEDs耐药为特征。在GCSE早期，患者表现为明显的强直、阵挛或强直-阵挛发作活动；随后临床症状逐渐轻微，仅表现为面部、手或足等局部肌阵挛，或眼球跳动等；当发作持续足够长时间后，所有运动症状都会消失，而脑电图仍显示持续性癫痫样放电，即转变为电惊厥性发作或NCSE。GCSE根据临床表现即可诊断，通常不需要有典型的脑电图表现；而NCSE由于表现形式多样，无明显抽搐等表现，且可由GCSE演变而来，故诊断比较困难，极有可能被误诊或漏诊，必须依靠持续脑电图监测才能诊断。在一项对神经科重症监护病房中患者的筛查研究中，持续脑电图记录到癫痫样放电者占27%，而常规脑电图仅记录到11%。

六、RSE的治疗

RSE是临床危重症，其预后不仅与病因有关，也与癫痫发作持续时间密切相关。因此，RSE治疗目标以尽早终止临床癫痫发作和脑部异常放电为第一原则；同时应积极寻找病因，及时治疗原发病；防治并发症；发作停止后应采取有效措施防止复发。

（一）一般治疗

RSE常危及患者生命，有条件者应立即转至神经重症监护室治疗。保持呼吸道通畅，进行血流动力学监护及持续脑电图监测，维持内环境稳定，注意药物不良反应等。

（二）终止发作

Shorvon等提出SE阶段性治疗的概念，包括四阶段：早期SE（发作＜30min），推荐使用苯二氮卓类药物；明确SE（发作30min至2h），推荐使用静脉AEDs；RSE（发作＞2h)，推荐使用麻醉药物；SRSE，推荐药物、物理疗法、手术等综合治疗。Rossetti和Lowenstein则将SE分为3个阶段：SE前期与早期（发作5-30min），推荐使用苯二氮卓类药物和AEDs；SE进行期和RSE早期（发作30min至48h），推荐使用麻醉药物和AEDs；RSE晚期（发作＞48h），需采用多种方式综合治疗。虽然分期上各有不同，但治疗原则一致，即采用渐进性序贯疗法（图1）。RSE早期主要根据其临床发作形式选择治疗方案。GCSE对全身各系统损害极大，而NCSE则较轻，且麻醉药物本身存在低血压、免疫抑制及呼吸衰竭等风险，因此，难治性GCSE一经诊断应积极选用麻醉药物控制发作；而难治性NCSE则需要仔细权衡麻醉药物的利弊，避免盲目使用，故建议首先进一步抗癫痫治疗，效果不佳者再考虑使用麻醉药物。当RSE进展为SRSE时，应继续行麻醉药物治疗，同时联合新型AEDs抗癫痫治疗，有明确病因者可根据病因选择相应治疗；如仍未完全控制，甚至发展为PRSE，则可考虑选用生酮饮食、物理及手术等非药物治疗。

1.麻醉药物治疗：

(l)麻醉药物的选择：最常用和有效的RSE治疗方法是在呼吸循环和脑电图支持下，持续静脉使用常规麻醉药物，包括巴比妥类药物（戊巴比妥或硫喷妥钠）、非巴比妥类药物（咪达唑仑或丙泊酚）。戊巴比妥曾作为治疗RSE的标准药物，但其不良反应极为明显，用药时必须行机械辅助呼吸。咪达唑仑起效较快，对呼吸和心血管系统的抑制作用弱，有代替戊巴比妥的趋势，可作为治疗RSE的一线药物，但其作用时间短，复发率较高。Fernandez等研究显示：咪达唑仑高剂量治疗组(每小时0.4mg/kg)停药后复发率及最终病死率均低于低剂量治疗组（每小时0.2mg/kg），故可考虑高剂量给药等来降低其停药后复发率。丙泊酚具有良好药代动力学特点和心血管耐受性，但会出现低血压和丙泊酚注射综合征(propofolinfusionsyndrome，PRIS)。PRIS较少见，常表现为严重的代谢性酸中毒、横纹肌溶解、急性肾功能衰竭、难治性心力衰竭及高脂血症等，多发生于高剂量（每小时＞5mg/kg）或长时间(＞48h)输注患者，故应尽量避免；联合苯二氮卓类药物治疗可减少丙泊酚所需剂量，从而降低PRIS发生的风险。Claassen等一项Meta分析显示：RSE患者分别经戊巴比妥、丙泊酚或咪达唑仑治疗后，三者最终控制发作的疗效、病死率和遗留的功能缺失无明显差异，但戊巴比妥治疗组低血压的发生率高于后两者。Rossetti等通过单中心回顾性研究发现，单用或联用各种麻醉药物控制RSE时，预后并没有任何差异。随后，Rossetti等又进行了一项评估丙泊酚和戊巴比妥疗效的多中心单盲试验，发现经戊巴比妥治疗后明显延长了机械辅助呼吸的时间，而患者遗留的功能缺失和病死率在这两种药物治疗组间类似。因此，具体使用何种常规麻醉药物控制癫痫持续发作，目前国内外尚没有统一的规范指南，可以根据药物的药理作用和不良反应，结合患者自身具体情况加以选择。

氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂，具有强大的抗癫痫作用和神经保护作用，且不易发生低血压，可作为治疗RSE的良好辅助药物，尤其在常规麻醉药物治疗无效时。近来一项多中心回顾性研究显示，经氯胺酮治疗后癫痫发作得到持久控制的RSE患者占32%，其中最终通过氯胺酮控制发作者占12%。但氯胺酮用于治疗RSE还缺乏大量有效的临床证据和严格的随机对照研究，故不能作为控制RSE的一线药物。

吸入性麻醉药不仅疗效好、作用迅速，还能够根据脑电图调整药物剂量，常规麻醉药物治疗RSE无效时，亦可考虑选用，但停药后复发率较高。维持呼气末异氟烷和地氟烷浓度为1.2%-5.0%，能够在数分钟内终止癫痫发作，并使脑电图产生爆发抑制。Fugate等用异氟烷治疗7例RSE患者10d时，2例患者MRI提示T2异常信号影，因而吸入性麻醉药的具体疗效仍有待进一步研究。

然而，Sutter等将例RSE患者分为麻醉药物治疗组和非麻醉药物治疗组，发现两组之间控制发作的疗效并无差异，且前者感染发生率和病死率增加。因此，麻醉药物治疗对RSE的疗效并不确切，仍有待大规模随机对照研究证实。

(2)判断麻醉药物疗效和停药的指征：临床上常通过患者临床症状及脑电图表现来判断麻醉药物的疗效，且脑电图表现可能是唯一可靠的标准，故通常需要行持续脑电图监测。Claassen等对例RSE患者进行系统回顾，以脑电图背景抑制为治疗目标时，复发率仅为4%，而以临床癫痫发作消失为治疗目标时，复发率高达53%，认为药物治疗RSE达脑电图背景抑制可能更有效，但达到这一治疗目标时则伴有高发的低血压风险，且治疗后的病死率并无明显降低；而近来一项研究显示，RSE预后与脑电图背景抑制的程度关系并不密切。但在Hocker等研究显示，用药达到脑电图爆发抑制或等电位背景抑制与RSE的不良预后有相关性。因此，治疗后脑电图是应恢复到脑电图背景完全抑制（等电位脑电图）或部分抑制（爆发抑制），还是达到痫性发作消除即可，目前尚未明确，临床上通常以脑电图爆发抑制作为麻醉药物治疗目标。此外，脑电双频指数监测作为判断监测麻醉深度较为准确的一种方法，能够更好地判断麻醉药物的疗效，有代替持续脑电图的趋势。Musialowicz等对10例接受丙泊酚治疗的RSE患者同时进行持续脑电图和脑电双频指数监测，发现两者具有很好的相关性（当脑电双频指数值达30时，脑电图同时出现爆发抑制），其敏感度和特异度分别达99%和98%。

应用麻醉药物治疗RSE时，减药直至停药的指征尚缺乏临床和实验室数据支持，故应权衡利弊。建议应用麻醉药物治疗期达24h或癫痫发作控制后12h内可考虑逐渐减量至停药，但如发作仍未控制或停药后复发，即发展为SRSE时，应考虑反复行麻醉药物治疗，且随着发作持续时间的延长，每次麻醉药物治疗期应逐渐延长。

2.新型AEDs抗癫痫治疗：RSE的定义尚有待明确，现主要包含对AEDs耐药性和发作时间依赖性两个基本特点，其中耐药性主要是对常规AEDs耐药，随着新型AEDs不断问世，对新型AEDs耐药性也许以后将纳入其中，以规范诊疗程序。但目前无论是何种RSE，在进行麻醉药物治疗时，应积极联用抗癫痫作用强且较少引起镇静和呼吸抑制的新型AEDs，如左乙拉西坦、托吡酯、拉科酰胺等。Ferlisi和Shorvon提出了RSE治疗中AEDs的选用原则。Moddel等曾用左乙拉西坦治疗36例对多种AEDs耐药的RSE患者，69%癫痫发作得到控制。Stojanova和Rossetti用托吡酯治疗11例RSE患者，2例癫痫发作得到控制，2例在与其他AEDs联用后发作得到控制，且其在NCSE中疗效高于GCSE。在Sutter等评估拉科酰胺安全性和疗效的研究中，91%接受拉科酰胺治疗的RSE患者癫痫发作得到控制。

3.其他药物治疗：除了麻醉药物和新型AEDs，也可针对RSE病理生理机制进行治疗，如维拉帕米作为P-糖蛋白抑制剂，能够增加AEDs在脑组织中的浓度，Schmitt等报道了1例RSE患者经麻醉药物治疗达脑电图爆发抑制后癫痫持续发作，随后经口服维拉帕米数日后终止。Visser等报道了2例临床表现为RSE的线粒体脑肌病患者，经静脉滴注硫酸镁阻断NMDA受体来终止发作。此外，随着对抗体及炎症相关性RSE的不断认识，免疫抑制治疗应用越来越广泛，Quek等对32例RSE患者使用免疫抑制治疗，81%的患者疗效显著，其中18例癫痫发作完全控制。

4.非药物治疗：对于常规药物治疗无效的RSE，即发展为SRSE或PRSE，可考虑非药物治疗手段辅助或替代，包括生酮饮食、物理治疗和手术治疗。生酮饮食对RSE有一定的疗效，尤其是儿童。Strzelczyk等首次报道了1例胃肠动力障碍的成人SRSE患者经完全肠外生酮饮食治疗后发作得到控制。物理治疗包括低温、电休克等，Corry等报道了4例RSE患者，最终经低温辅助治疗后发作得到控制，其中2例死亡，但低温治疗并非直接原因；Kamel等用电休克辅助治疗3例RSE患者，2例发作得到控制，且预后良好。常用的手术治疗方案包括迷走神经刺激术、脑深部电刺激、重复经颅磁刺激、胼胝体完全切开术等。但非药物治疗RSE的临床应用并不广泛，仅限于病例报道和小样本分析，还有待更多的动物和临床试验评估其有效性和安全性。

（三）病因和并发症治疗

RSE经明确诊断后，在积极控制癫痫发作的同时，应尽快确定相关病因，及时进行针对性治疗。RSE不仅可造成脑损伤，还可影响全身各重要脏器的功能，出现相应的并发症。全身并发症不仅可以加重RSE，也是造成患者预后不佳和死亡的重要原因。随着癫痫发作终止及病因去除，RSE急性并发症经对症治疗后可缓解，而RSE潜在并发症需要适时监护和特定治疗。

（四）防止反复发作

RSE患者在癫痫发作控制后，一般应继续以长效AEDs维持治疗，以防复发。但癫痫发作控制后是否需长期口服AEDs治疗，还应根据具体情况而定，主要取决于原发病。

七、RSE的预后

RSE患者预后与原发病的病理生理改变及治疗效果直接相关，同时也受发病年龄、发作类型、发作持续时间等因素的影响。RSE短期病死率为16%-39%，是非RSE病死率的3倍。同时，存活者也常遗留神经系统后遗症，尤其是GCSE患者。Hocker等研究显示，RSE在院患者病死率为31.75%，出院患者中预后不佳者占76.19%。Ferlisi和Shorvon对接受不同治疗的例RSE患者进行长期随访，其中35%死亡，13%遗留重度神经功能缺损，13%遗留轻度神经功能缺损，4%不确定是否遗留神经功能缺损，35%神经功能恢复基线水平。Novy等研究显示，21%的RSE患者神经功能可恢复至基线水平，而非RSE患者可达63%，且RSE存活者对紧急康复设施的需求是非RSE的2倍（82%与35%）。但也有RSE预后良好的病例报道，包括PRSE患者，Kilbride等对63例PRSE患者进行随访，66%患者康复出院，22%预后良好（改良Rankin量表评分≤3），10%尽管有症状，但无明显功能障碍，能完成所有日常工作和生活（改良Rankin量表评分=1）。但总体来说，RSE预后不佳，致残率、病死率高。

八、展望

目前国内外关于RSE的研究，不论在流行病学还是临床特点上都在不断深入，通过动物模型的建立，人们对RSE有关病理机制有了一定了解，也在基础实验中探索到新的分子机制和新的治疗靶点，但到临床应用仍有很大距离。关于RSE诊疗方面虽有不少研究，但目前尚缺少明确、有效、统一的方案，更缺乏相应的临床指南，希望能有更多大规模、多中心研究，以期为临床医师提供更完善的RSE诊疗模式。

中华神经科杂志年5月第47卷第5期

作者：闻芳张燕芳狄晴（南京医院神经内科）

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