他汀类药物不良反应大全他汀不耐受时治疗

他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，它的临床应用使得高胆固醇血症和心血管疾病（CVD）风险增高患者的治疗发生了革命性的变化。这类药物耐受性较好，但是也伴随有多种他汀相关症状（SAS），包括他汀相关肌肉症状（SAMS），糖尿病（DM）和中枢神经系统并发症。

SAS的发生使得患者减少药物剂量或停止服用药物，而停止他汀类药物治疗与心血管结局恶化有关。来自医院的Taylor教授等对当前对SAS的认识进行综述，并提出他汀不耐受时的治疗策略。文章在线发表于年5月的JournalofAmericanCollegeofCardiology杂志上。

他汀相关肌肉症状（SAMS）

表1SAMS为他汀类药物最常见的副反应

他汀类相关毒性表型

表2他汀相关毒性表型

SAMS临床诊断

1.他汀相关肌痛

表3他汀相关肌痛指数评分

2.横纹肌溶解

定义：CK比正常值上限高10倍，且没有其它原因导致的肌肉损伤。更为权威的诊断标准为类似的CK升高以及肾功能损伤。然而，他汀治疗期间，并不是所有的情况下CK显著升高都提示横纹肌溶解，如一些没有接受他汀治疗的CK水平长期升高患者或特发性高CK血症患者。因此，他汀治疗前是否需要测定基线CK水平存在争议。

运动也能够显著增加CK水平。而他汀治疗能够放大运动引起的CK升高。因此，他汀治疗患者表现有CK升高时，应当考虑是否是运动引起的。

3.SAMS危险因素

高龄、女性、身体残疾和低体重指数与低血浆容量和肌肉质量有关，可能是SAMS的危险因素。甲状旁腺功能减退能够抑制他汀代谢从而增加血药浓度。高剂量的他汀类药物可增加SAMS风险。秋水仙碱和其它对肌肉有毒性作用的物质，如酒精，也能增加SAMS风险，同时也是改变他汀代谢的因素。

大多数他汀类药物主要由肝脏P酶代谢。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀主要由CYP3A4同工酶代谢。其它也经CYP3A4代谢的药物能够增加血清他汀浓度，包括唑类抗真菌药物、大环内酯或「菌霉素」类抗生素、三环类抗抑郁药、蛋白酶抑制剂和钙通道阻断剂，以及其它药物，如环孢素、他克莫司、西罗莫司、胺碘酮、达那唑、咪达唑仑、奈法唑酮、他莫昔芬、西地那非和华法林。

由于CYP3A4也存在于肠粘膜中，因此，抑制肠道CYP3A4可减少肠道他汀类药物的代谢，从而增加药物吸收和血清药物浓度。葡萄柚和热带水果（如杨桃和石榴）都含有CYP3A4抑制剂，因而能够增加全身他汀类药物浓度。氟伐他汀、匹伐他汀和罗舒伐他汀主要由CYP2C9酶代谢，与其它药物的相互作用风险较小。

有机阴离子转运蛋白（OATPs），特别是OATP1B1，由SLCO1B1基因编码，介导肝脏摄取肝门静脉内物质。SLCO1B1基因多态性影响他汀类药物的代谢。骨骼肌肌膜缺少OATPs，因此水溶性的他汀类药物（普伐他汀和罗舒伐他汀）可能具有较小的肌肉毒性。

环孢素能够抑制CYP3A4和CYP2C9。由于普伐他汀不经CYP酶代谢，因而与环孢素合用时不受影响。但是事实上，与环孢素合用时，普伐他汀血药浓度升高，可能与环孢素抑制了转运药物进入细胞的多药耐药蛋白有关。吉非罗齐通过干扰他汀葡萄苷酸化，影响他汀的清除，与他汀相关横纹肌溶解有关。

辛伐他汀引起的严重SAMS比其它他汀类药物更为常见，FDA推荐辛伐他汀使用剂量应低于80mg。

4.他汀诱导的坏死性自身免疫性肌病（SINAM）

SINAM表现为近端肌无力，CK水平显著升高，停药后症状不消退，CK仍升高。肌肉活检显示肌坏死，伴有少量炎性细胞。可采取免疫抑制疗法预防进展为严重的不可逆性肌无力。

5.对SAMS患者的治疗

重新评估他汀疗法的益处，做出初步的诊断，消除促进因素，重新对患者进行评估，尝试其它他汀类药物和改变给药剂量，选择其它治疗方法。

当出现多种典型的临床特征时，即可判断为真正的SAMS。此时停止他汀治疗直至症状消退，以评估症状消退时间，并确定再激发试验时出现的症状。测定CK以排除具有危险性的肌肉损伤，同时用于辅助诊断。维生素D缺乏可产生肌病，因此维生素D可用于治疗SAMS。

重新评价他汀类药物对患者的有效性和安全性，以及停药后SAMS是否可逆具有关键作用。一旦患者对他汀类药物的副作用有所了解，并得知可以进行治疗后，那么大多数的患者就能够耐受药物。

SAMS症状消退后，采用至少2种不同的他汀类药物和其它他汀疗法进行再激发试验。大多数患者可采用低剂量他汀和联合疗法进行治疗，如罗舒伐他汀、阿托伐他汀以及匹伐他汀等，降低给药频次以及给药剂量。此外，也可以考虑其它药物，如烟酸、吉非罗齐、非诺贝特。

总的来说，即是在他汀类药物不能耐受时，应当考虑其它降脂疗法。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）单克隆抗体为新批准的降脂药物，也可考虑用于治疗SAS和SAMS患者。

6.他汀类药物产生SAMS的可能机制

他汀类药物能够抑制甲羟戊酸途径限速酶HMG-CoA还原酶的活性，从而减少胆固醇、法尼基焦磷酸（FFP）和香叶基焦磷酸（GCPP）的生成。他汀类药物引起SAMS的可能机制包括：减少细胞膜或T小管胆固醇；激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/Akt信号通路导致肌肉肥厚（激活mTOR）或肌肉萎缩（激活叉头盒蛋白OFOXO）；损伤线粒体功能。

7.他汀疗法与糖尿病（DM）

早期的一项研究表明，他汀类药物能够增加DM的发生率。但是，后期的多项研究未发现他汀与DM之间的联系。另一项荟萃分析发现，强化他汀治疗增加DM发病人数，但是也能预防DM新发病例的CVD事件。他汀相关DM危险因素包括：DM危险因素、他汀剂量和种族差异。

8.他汀相关DM发生机制

可能与胆固醇含量降低有关。细胞内胆固醇含量变化会损伤胰岛素分泌。此外，他汀类药物也能减少外周胰岛素分泌或血糖代谢。虽然他汀类药物有一定的增加DM发病的风险，但是其利大于弊。由于他汀相关DM的发生与LDL-C含量降低有关，因此强效降脂药物如PCSK-9抑制剂可能也会出现同样的情况。

他汀对中枢神经系统的影响

1.他汀类药物对认识功能可能产生的副作用

一些研究表明，他汀类药物可能与记忆力降低和认知功能减退有关。但是，大型的临床研究未发现他汀类药物与认知功能减退之间有联系。因此，即使他汀对中枢神经系统有影响，那也是极少数的情况。一些研究观察到他汀类药物能够减少老年患者认知功能障碍风险、延缓AD和痴呆患者的认知功能障碍进展。而另一些研究却没有观察到相似的作用。目前仍缺乏强有力的证据证明他汀类药物有认知功能方面的副作用。

2.他汀类药物对大脑的直接作用

通过直接评估大脑结构、脑血流量、胆固醇转归和神经元激活等指标评价他汀类药物对CNS的影响，但是到目前为止没有统一的结论。

3.他汀类药物对CNS影响的可能机制

可能与直接抑制CNS胆固醇合成或间接抑制参与认知功能的物质有关，如抑制类异戊二烯生成、减少类异戊二烯发尼基焦磷酸。同时，他汀类药物也能减轻神经炎症和β淀粉样蛋白含量。

他汀类药物的其它副作用

他汀类药物对肝肾功能有影响，可引起跟腱断裂、出血性中风、间质性肺病，减少睾酮生成，导致抑郁和睡眠障碍。但是，大部分的副作用很大程度上是推测性的，而且一些研究得出的结果正好相反，目前仍缺乏强有力的研究证据。

总结

责任编辑：张开平

图片：Shutterstock.







































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