强直性脊柱炎的达标治疗

达标治疗(treat—to—target)概念起源于糖尿病和高血压的控制，近年来被引入到类风湿关节炎(RA)的治疗中，对RA的控制起到积极的作用。早在年，德国Sieper教授在国际脊柱关节炎协会(ASAS)推荐的指南中，就有关于强直性脊柱炎(AS)治疗目标的论述，但AS的治疗目标并未像RA的达标治疗一样得到广泛的接受与公认。现就“达标治疗”这一理念，对AS的治疗提出一些意见供同行参考与讨论。

1．AS的临床缓解：

无论RA还是AS，达到临床缓解均是达标治疗中的首要目标，就像RA达标治疗中的28个关节疾病活动指数(DAS28)一样，专家们一直在寻找可以反映AS患者临床疾病活动性的指标，BathAS疾病活动性指数(BASDAI)是较早用于AS疾病活动性的评价指标，是一个完全以患者为导向的指标系统，未对不同指标的权重进行区分，未考虑到指标之间的重复，且缺乏炎症指标。

此后，ASAS分别于年提出AS临床缓解的部分缓解标准，年推出新的反映AS疾病活动性指标：AS疾病活动性积分(ASDAS)。Fem6ndez—Espartero等对例早期脊柱关节炎(SpA)患者进行研究发现：基于ESR计算的ASDAS、基于C反应蛋白(CRP)计算的ASDAS与BASDAI有良好的相关性(r值分别为0．79、0．74)，均与患者总体评价有较好的相关性(r值均为0．70)，尤其是ASDAS与医生总体评价的相关性略好于BASDAI，且ASDAS在总SpA患者人群、AS、放射学阴性中轴型SpA和外周型SpA中能较好地反映疾病活动性。Ramiro等怛1首次在一项随访12年的前瞻性研究中报道，ASDAS是最强的与AS脊柱影像学进展相关的疾病活动性指标，更优于CRP、BASDAI，甚至CRP+BASDAI，ASDAS每增加1分将导致改良StokeAS脊柱X线评分(mSASSS)增加0．72分／2年。该研究同时发现，非活动性AS患者仍有缓慢的放射学进展(mSASSS上升5分／12年)，作者认为可能是该亚组的患者平均病程超过20年，此时结构损伤已经发生，新骨形成已经不再依赖于炎症的存在。还有研究认为，以ASDAS≥2．1分作为选择TNF-α拮抗剂治疗比BASDAI≥4分更能预测TNF-α拮抗剂的疗效。

2．控制AS的炎症：

炎症是AS最为突出的疾病特征，且是造成AS患者新骨形成、脊柱强直的最根本原因。虽然炎性指标(如CRP)和MRI改变与疾病活动性的相关性较弱，但疾病早期其与疾病活动性的相关性依然最强。Sieper教授认为，AS的炎症控制应侧重血清CRP水平的控制或MRI(STIR序列)表现的活动性炎症改善。

Poddubnyy等随访例中轴型SpA患者2年，观察其疾病进展，例患者基线符合年修订的纽约AS分类标准放射学表现，95例患者为放射学阴性SpA，2年后行骶髂关节x线检查，结果显示：基线升高的CRP是放射学阴性SpA进展为AS的重要预测因子；2年后骶髂关节放射学进展至少1级以上的变量是基线时升高的CRP水平(6mgSL)，说明无论是放射学阴性SpA还是AS，CRP水平越高骶髂关节x线进展风险越高。Poddubnyy等还发现，基线升高的CRP与2年后脊柱的骨赘形成有关。此外研究发现，在活动性AS中基线CRP升高能预测TNF-α拮抗剂的疗效：年Rudwaleit等分析了99例采用TNF-α拮抗剂治疗的AS患者12周疗效的预测指标，结果显示，基线升高的CRP水平、较短的病程与AS12周时的疗效密切相关，CRP越高、病程越短的AS，TNF-α拮抗剂治疗后12周达到BASDAI改善50％(BASDAI50)的比例越高。非甾体消炎药(NSAIDs)是As治疗中最常用的症状缓解药，NSAIDs的抗炎作用能明显控制AS的炎症，降低血清CRP水平。年ASAS／欧洲抗风湿病联盟(EULAR)关于AS治疗的推荐意见更新版中将NSAIDs作为AS治疗疼痛和晨僵的一线用药，并指出持续使用更适合于病情持续活动的As，并可延缓影像学进展。年Wanders等报道，2年后连续使用NSAIDs组AS患者脊柱x线进展(AmSASSS)显著慢于按需治疗组(0．4分比1．5分，P=0．)；Kroon等的进一步研究发现，连续使用NSAIDs组AS患者脊柱X线进展(AmSASSS)慢于按需治疗组的优势更突出地表现在CRP升高组(CRP5mg／L，0．2分比1．7分，P=0．)、ESR升高组(ESR12mm／1h，0．9分比2．0分，P=0．)、BASDAI升高组(BASDAI4分，0．1分比1．1分，P=0．)、基于CRP计算的ASDAS升高组(基于CRP计算的ASDAS2．1分，0．4分比1．9分，P=0．)、基于ESR计算的ASDAS升高组(基于ESR计算的ASDAS2．1分，0．4分比1．8分，P=0．)，提示高疾病活动度的AS更应持续使用NSAIDs，抑制影像学进展效果更佳。

由此可见，NSAIDs治疗不但可以实现AS达标治疗中的临床缓解、抑制炎症，NSAIDs的持续使用还有可能实现As达标治疗中的延缓结构损伤。近年来MRI用于AS的研究显示，MRI的炎症表现尤其是骶髂关节的急性炎症表现骨髓水肿(STIR影像表现为高信号)是MRI确诊中轴型SpA／AS唯一的金标准，骨髓水肿是急性骶髂关节炎的标志。还有研究表明，骨髓水肿的进一步发展与AS的结构改变如侵蚀和新骨形成有关。年Rudwaleit等评价了基线MRI表现在预测TNF-α拮抗剂治疗AS中的价值，结果发现：柏林标准的AS脊柱(MRI)评分(OR=1．16，95％CI1．02～1．33)和病程(OR=0．9，95％C10．63～0．97)是AS患者接受TNF-α拮抗剂治疗达到BASDAI50的比例的预测指标，同时随CRP水平和骶髂关节MRI积分的升高，达到BASDAI50的患者比例亦呈现出逐渐升高的趋势；柏林标准的AS脊柱(MRI)评分≥11分(似然比为6．7)、病程10年(似然比为4．2)、CRP40mg／L(似然比为3．4)的As获得BASDAI50的比例明显升高，病程20年、CRP正常和脊柱MRI无急性炎症表现是不能达到BASDAI50的强烈预测指标。可见，MRI炎症表现可以预测TNF-α拮抗剂治疗活动性AS的疗效。

3．延缓AS的结构损伤：

炎症在同为炎性关节病的RA和AS中造成的结构损伤是不同的。在RA中，持续炎症最终导致RA结构损伤的表现为骨质破坏和关节畸形；而在AS，持续炎症造成AS的结构损伤则表现为新骨形成和脊柱强直。基础研究显示，造成RA结构损伤以破坏为主要特点的原因除了炎症通过核因子KB活化因子受体配体／NF—KB活化因子受体／护骨素(RANKIMRANK／OPG)系统激活破骨细胞的机制外，Wnt信号通路在RA和AS中的不同也是一个重要机制。Wnt信号通路在骨代谢中起重要作用，在成骨细胞分化过程中发挥关键作用，Wnt蛋白是Wnt信号通路中的重要信号蛋白，而硬骨素、Dickkopf-1(DKK-l)蛋白是Wnt信号通路中重要负性调控因子。RA时硬骨素、DKK-1等Wnt负性调节因子水平升高，抑制了成骨细胞活性和骨修复过程。而As，随着炎症从早期阶段进展到成熟期时，机体修复过程启动，此时骨形成蛋白(BMPs)和Wnt信号蛋白激活，促进骨形成；而AS时硬骨素、DKK-1水平降低，失去对骨形成的抑制作用，最终导致AS的新骨形成。

研究发现，DKK-1和硬骨素水平降低、Wnt3a蛋白水平增高也是AS放射学进展的预测指标。

研究认为，前列腺素信号通路与Wnt信号通路存在交叉，诱导产生的前列腺素可经一系列反应下调DKK-1及硬骨素水平，促进新骨形成；环氧化酶-2介导的前列腺素E，还能调节间充质细胞向成骨细胞系的分化，在骨修复中起至关重要的作用，NSAIDs可通过抑制环氧化酶的作用抑制前列腺素的生成而影响上述作用；以上构成了NSAIDs影响AS新骨形成和放射学进展的分子基础，从而揭示了持续使用NSAIDs有可能实现AS达标治疗中的延缓结构损伤(延缓影像学进展)，这也是As持续使用NSAIDs较RA具有更深远的意义所在。

TNF-α拮抗剂治疗能延缓AS放射学进展的文献资料很多，但争论持续存在，有研究显示持续TNF-α拮抗剂治疗2年尽管能改善AS的症状、体征，降低CRP水平，改善MRI上炎症表现，但并不能延缓放射学进展。Haroon等。随访了例TNF-α拮抗剂治疗2年的AS患者，采用AmSASSS≥1分／年作为放射学进展评价标准，结果显示：基线时mSASSS更高(OR=1．06，95％CI1．04～1．08，P=0．)是TNF-α拮抗剂治疗后AS影像学进展的危险因素，使用TNF-α拮抗剂则降低其影像学进展的风险(OR=0．47，95％C10．24～0．94，P=0．01)，更长的TNF-α拮抗剂疗程(OR=0．84，95％C10．73～0．96，P=0．01)和更早地开始TNF-α拮抗剂治疗(OR=2．4，95％CI1．09～5．3，P=0．03)也与影像学进展呈负相关，提示AS采用TNF-α拮抗剂治疗对其影像学的延缓作用是有治疗窗的。

Chiowchanwisawakit等Ho对AS患者基线MRI及2年后影像学改变进行研究发现，基线MRI上椎体角表现为脂肪沉积与2年后新发骨赘密切相关，基线有脂肪沉积组2年后新发骨赘比例明显高于基线无脂肪沉积组(10．2％比3．1％，P=0．)，基线脂肪沉积组2年后新发骨赘比例也明显高于基线无脂肪沉积组(6．5％比1．4％，P=0．0)。Maksymowych等。将AS患者随机分为阿达木单抗组和安慰剂组，治疗24周观察基线MRI椎体角炎与2年后新生骨赘间的关系。结果发现，基线MRI显示为A型椎角炎(单纯骨髓水肿)在阿达木单抗组完全吸收，新的骨赘均形成于B型椎角炎(成熟型炎症病变，既有骨髓水肿也有脂肪沉积)处，无论此处的炎症持续存在或吸收，提示椎体角脂肪病变与新生骨赘之间存在显著相关，揭示了炎症通过脂肪化生与新骨形成产生关联，TNF-α拮抗剂不能抑制AS新骨形成可能归结于B型椎角炎和脂肪病变的发生。再次证明了“机会窗”(成熟型炎症病变发生之前)的存在。早期使用生物制剂以阻止新的椎体急性炎症出现，对阻止远期新骨形成将产生净效应。“机会窗”过后TNF仪拮抗剂不能抑制AS新骨形成的机制可能是：当AS的“急性期”炎症损伤(MRI上表现为单纯的骨髓水肿)发展为“成熟期”炎症损伤(MRI上出现脂肪沉积)即启动了修复过程，导致BMPs和Wnt蛋白激活，从而促进新骨形成．而TNF-α有触发BMPs和上调DKK-1的双重对抗作用，这就可以解释为什么TNF-α拮抗剂抑制了炎症但不能抑制新骨形成，如果TNF-α拮抗剂的治疗能尽早地开始于“成熟期”炎症损伤之前，不但可以实现AS达标治疗中的临床缓解、抑制炎症，也能起到延缓结构损伤的作用。因此，炎症能诱导AS的新骨形成，早期有效地控制炎症能防止AS新骨形成的发生，在治疗中把握“机会窗”和制订合适的“治疗目标”将给AS患者带来最大程度的获益。

4．AS的功能恢复和关节外表现的缓解：

AS患者的功能受限取决于疾病活动性和结构损伤带来的不可逆性的改变，ASAS曾提出功能评价指标：BathAS功能指数(BASFI)，并定义BASFI≤20为功能正常，因此早期治疗、控制病情活动、控制炎症及有效地延缓结构损伤仍是AS功能恢复的关键。

目前并无统一的关于关节外表现(包括附着点炎和指炎等)缓解的确切定义。前葡萄膜炎、银屑病或炎症性肠病在AS或中轴型SpA中的总发生率最高可达d-0％，其中前葡萄膜炎的发生率最高(20％～30％)，其次为银屑病(约10％)，炎症性肠病约5％，目前缺乏诱导缓解关节外表现的临床研究，但研究发现，AS患者采用各种TNF-α拮抗剂治疗时，前葡萄膜炎的复发率均明显降低，而英夫利西单抗在银屑病中显示出较好的疗效，阿达木单抗在炎症性肠病中显示出较好的疗效。

总之，AS的达标治疗的首要目标仍是达到临床缓解，虽然有较多的评价疾病活动性指标，但达到ASDAS非活动状态(ASDAS1．3)是最好的，如果做到早期治疗，抓住治疗的窗口期，延缓影像学进展(MRI和x线检查)也是可能达到的，控制炎症(NSAIDs和TNF-α拮抗剂)是达到上述临床缓解和影像学缓解最重要的手段，也是AS达标治疗的关键。

（来源：《中华内科杂志》年11期徐胜前黄烽）