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刘斌BRIGHT研究值得信赖的中国

 

作者:刘斌(医院)

  抗栓治疗是急性心肌梗死行急诊PCI介入治疗的基石,也是预防术中出现无复流、慢血流及术后出现支架内血栓的重要手段。经过大规模临床研究,抗血小板治疗己趋于规范。然而,对于急性心肌梗死行急诊PCI介入治疗的患者,抗凝治疗应用肝素、比伐芦定熟优熟劣,各大研究结果仍无定论,有些研究结果甚至相背。

  HORIZONS-AMI[1][2]及EUROMAX[3]等研究证实,与肝素相比,急性心肌梗死患者急诊PCI围术期应用比伐芦定可显著减少出血和净临床不良事件(NMACE)及全因死亡,但可增加急性支架内血栓的风险;年,发表于英国医学杂志上的一项荟萃研究[4]共入选了22个随机研究,包括例需行急诊PCI的患者。结果显示,肝素组重要心脏不良事件发生率低于比伐芦定组,但比伐芦定组大出血风险明显低于肝素组。但年发表在《柳叶刀》杂志的HEAT-PPCI[5]研究提示,与单纯应用肝素相比,比伐芦定并未减少出血,反而增高了缺血事件。由此激发了AMI急诊PCI围术期应用比伐芦定与肝素孰优孰劣的巨大争议。同时,上述研究均以西方人群为研究对象,由于西方人群与亚洲人群之间的人种差异,西方人群的研究结果不一定适用于亚洲人群。中国尚无大规模应用比伐芦定的临床研究。因此,为明确亚洲人群急性心肌梗死患者急诊PCI围手术期应用比伐芦定的疗效及安全性,医院心内科韩雅玲院士领导的研究团队,精心设计了BRIGHT研究,并发表于国际知名杂志JAMA上,为急诊PCI患者围手术期抗凝积累了“中国证据”。

  好的临床研究都是以解决临床实际问题为导向和驱动,而比伐芦定最大的问题在于相似的研究却得出了相反的结论。是治疗药物本身抗凝力度不够,还是药物应用方法存在缺陷?若是简单复制西方研究方案,不仅浪费资源,研究结果也往往缺乏说服力。BRIGHT研究方案设计的巧妙之处,在于借鉴了西方研究的成果,却又不局限于此。经过广泛阅读文献、细致对比研究方法、深度思考研究结果,研究团队发现,即往研究忽视了一个重要问题。PCI术前常规给予负荷剂量氯吡格雷预处理,mg负荷剂量的氯吡格雷应用后6左右小时起效,mg负荷剂量应用后2~6小时起效。比伐芦定的半衰期只有25分钟,而完成急诊PCI的时间不超过1小时(平均只需半小时)。这就意味着,如果术后立即停用比伐芦定,此时绝大多数患者体内的氯吡格雷尚未发挥作用,存在长达2~4小时缺乏有效抗栓药物浓度的‘空白期’,这也是急性支架内血栓形成的高峰期。这会不会是上述研究急诊PCI比伐芦定组患者急性支架内血栓发生率高于肝素组的原因呢?术后若是延长比伐芦定注射时间,能否降低支架内血栓的发生机率呢?而这种延长注射时间会不会增加出血风险呢?延迟比伐芦定注射时间便成为BRIGHT研究方案设计的一大亮点。

  国际权威杂志对来自中国的研究要求更为严格。为得到国际同行的认可,BRIGHT研究严格按照统计学原理进行设计,采用了多中心随机对照研究设计,并对研究进行了注册。设计方案能否严格执行是研究能否成功的重点。BRIGHT研究共入选了中国82家心血管中心。为保证研究方案的顺利进行,BRIGHT研究团队监督各个中心严格按照设计方案进行操作,对于既往缺乏临床研究经验的中心,在前几例患者入选时研究团队会针对各个流程逐一指导,以保证后续的规范操作。患者的随访也付出了研究团队巨大的心血,患者随访是术者负责制,且由独立的第三方进行监察数据,以保证尽可能不脱落每一例入选患者,且保证随访数据的真实性。经过整个研究团队的共同努力,12个月随访仅失访17例患者,这在中国既往研究中是不可想像的。

  可靠的方案、严谨的设计、严格的执行力是一项研究得以成功的保证。BRIGHT研究共入选例急性心梗患者,其中例STEMI及例NSTEMI患者入选,按1:1:1的比例随机分为比伐芦定组、肝素组及肝素联合替罗非班组3组,比伐芦定组人、单独肝素组例,肝素联合替罗非班组人。比伐芦定组给予0.75mg/kg的首剂,术中按1.75mg/kg/h速度给予比伐芦定,以此速度用至术后至少30min,但最多不超过4h。然而术者可按意愿给予0.2mg/kg/h维持最多不超过20h。若给予首剂5min后ACT结果仍小于秒,则给予0.3mg/kg的追加负荷。对于肝素组,按照指南规定,给予U/KG的首剂。若给予肝素后ACT时间仍小于秒,则再次给予肝素。对于肝素联合替罗非班组,给予60U/kg的肝素、10ug/kg的替罗非班首剂并以0.15ug/kg/min速度维持泵注,维持至术后18-36小时。若给予首剂后ACT时间仍小于秒,则再次追加肝素。若比伐芦定组及单独肝素组患者出现无复流或其他血栓并发症时,则补救性给予比伐芦定。

  对于抗血小板药物,所有患者术前均给予mg负荷剂量阿司匹林及-mg氯吡格雷[6]。为尽可能减少抗血小板药物对研究的影响,该研究未应用普拉格雷及替格瑞洛。

  该研究的一级终点为30天的重要临床不良事件发生率,包括重要心脑事件(全因性死亡、再梗、缺血驱动的靶血管重建治疗及卒中)或者BARC定义的出血(1~5级)。二级终点事件包括30天或1年的重要心脑事件、出血及1年重要临床不良事件。安全终点定义为30年及1年的支架内血栓发生率,30天获得性血小板减少症发生率。

  该研究所有的基础数据、手术资料及事件数据采集均由各参与单位独立的研究机构监查,所有的临床事件及支架内血栓事件均由与随机人员盲法的专门研究人员评估,以减少研究偏倚的产生。

  最终共有例患者入选该研究,其中人行PCI治疗,人为桡动脉径路,支架的选择上多数应用药物涂层支架。比伐芦定组患者术后以1.75mg/kg/h速度平均应用至术后min,而名患者术后按0.2mg/kg/h平均应用至术后min。比伐芦定组4.4%的患者因各种原因补救性应用替罗非班,而单独肝素组为5.6%,略高于比伐芦定组。

  研究结果显示,30天一级终点事件发生率在比伐芦定组为8.8%,单独肝素组为13.2%,而肝素联合比伐芦定组为17.0%(P>0.01),重要心脏事件发生率分别为5.0%、5.8%及4.9%(P=0.74),三组急性支架内血栓的发生率均为0.3%,而30天内血栓发生率无明显差异(0.6%、0.9%及0.7%,P=0.77)。但比伐芦定组30天内出血风险大大降低(分别为4.1%、7.5%及12.3%,P>0.),且降低了需要药物干预的出血发生率。比伐芦定组重要心脏事件发生率降低有12个独立亚组的分析中均得到一致结果,且对于女性、肌酐清除率>60ml/min及CRUSADE评分<30分的高出血风险更为获益。1年随访结果显示,比伐芦定组重要临床不良事件发生率仍低于单独肝素组(12.8%vs16.5%;P=0.)及肝素联合比伐芦定组(12.8%vs20.5%;P>0.),1年的重要心脏事件及支架内血栓发生率在三组间未见明显差异。

  BRIGHT研究显示,比伐芦定可降低30天及1年的重要临床不良事件的发生率,这与HORIZONS-AMI和EUROMAX得出的结论一致,但重要心脑事件及支架内血栓发生率与肝素或肝素联合替罗非班组无明显差异。但HEAT-PPCI研究却截然相反,认为比伐芦定组支架内血栓、再梗及重要心脑事件发生率均增高,但出血风险却相似。究其原因,HEAT-PPCI为单中心研究,其研究偏倚较大,无法做到真正的随机对照,且HEAT-PPCI中桡动脉径路占多数,本身降低了出血风险。HEAT-PPCI研究中比伐芦定组支架内血栓的发生率较之前的研究明显增高,原因可能为比伐芦定应用维持时间不足,ACT时间未达标,而肝素组虽应用70U/kg(BRIGHT研究肝素组采用U/kg),但ACT时间较之前的研究相似,低剂量肝素的应用也降低了出血风险的发生率。

  比伐芦定是从水蛭素中提取的有效成分,是凝血酶直接、特异、可逆性的抑制剂,其抗凝性质较温和,故急诊PCI应用比伐芦定需注意急性支架内血栓的发生机率,而HORIZONS-AMI和EUROMAX也得出了比伐芦定组急性支架内血栓的发生率要高于普通肝素组。BRIGHT的最大亮点在于延长了比伐芦定的注射时间,有效地避免了抗栓药物浓度的“空白期”,降低了急性支架内血栓的发生机率。BRIGHT研究多数患者比伐芦定以1.75mg/kg/h速度应用至术后3~4小时(平均应用至min),有效的证明了延迟注射比伐芦定组可明显减少支架内血栓的发生机率。这也与EUROMAX亚组分析结果一致,EUROMAX研究中比伐芦定组在PCI后持续应用至术后4小时,其中大部分为低剂量(0.25mg/kg/h)给药,部分以PCI剂量(1.75mg/kg/h)给药,亚组结果显示,高剂量维持用药组患者急性支架内血栓风险降低。也解释了各大研究虽均应用比伐芦定,但BRIGHT研究比伐芦定组支架内血栓发生率与对照组无明显差异的原因。

  BRIGHT研究是中国人自行设计的一项研究,代表了中国人群对比伐芦定的反应,在国际上为急性心肌梗死围手术期抗凝用药提供了依据。严谨的实验设计、多中心研究机构的配合、实事求是的工作态度是BRIGHT研究得以登上国际舞台的保证。每个研究中心都严格按照研究设计,秉持认真、严谨、规范的态度,对BRIGHT研究则是投入了极大的热情和精力,这也是BRIGHT研究成功的基础。过去,我们往往是借鉴国外研究以制定疾病治疗策略,而BRIGHT研究的发表,引起了国际上的热烈讨论,并顺利发表于美国医学会杂志,意味着我国原创研究的水平已经获得了全球的瞩目和认同。在年美国经导管心血管治疗(TCT)年会上BRIGHT研究被评为年“全球心脏介入领域6项最重要的研究之一”。BRIGHT研究,为我国原创性研究走向世界提供了一个很好的范例,这不是结束,而是一个开始,相信未来会有更多的原创性研究走向世界。

参考文献(略)









































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