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难治性哮喘

本期我们来介绍一下难治性哮喘。

首先，我们来看一则病例。

患者，男性，65岁。自年12月至年3月，反复哮喘急性加重16次，每次加重均使用全身糖皮质激素、氨茶碱及抗生素治疗，并雾化吸入糖皮质激素及支气管扩张剂。急性加重间期也持续出现憋气、喘息、呼吸困难、胸闷等症状，1年内80%的天数都需要口服激素治疗，符合难治性哮喘诊断标准。日常用药：规律使用舒利迭50/、顺尔宁及茶碱缓释片，经常雾化吸入布地奈德（2mg/d)及支气管扩张剂。有糖尿病及高血压病史。年3月25日，因哮喘加重急诊治疗，静脉使用地塞米松，10mg/d、共5天，稍好转，但平静时仍感气短。

那么，这是一种什么疾病呢？

哮喘！！

那么，是什么原因导致哮喘难以控制，反复发作呢？

什么是难治性哮喘？

目前国内外对于难治性哮喘还没有完全统一的定义。ERS（欧洲呼吸病学会）和ATS（美国胸科协会）分别在年和年发表了难治性哮喘的共识意见，认为难治性哮喘是在大剂量吸入糖皮质激素(简称激素)，甚至口服激素仍不能获得较好控制的哮喘。年版全球哮喘防治创议(GINA)指出，难治性哮喘患者通常对糖皮质激素(激素)的作用不敏感，并且经常不能达到与其他哮喘患者相同的控制水平。

年难治性哮喘诊断与处理专家共识指出，采用包括吸人性激素和长效β2受体激动剂两种或更多种的控制药物，规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘，称为难治性哮喘。

哮喘难以控制，反复发作，怎么办？

难治性哮喘的临床类型

1、激素依赖性/抵抗性哮喘：这类患者常常存在持续的气流受限，气流受限的可逆性差，而且对激素治疗反应差，表现出不同程度的激素抵抗，需要长期依赖大剂量吸入激素，甚至是口服激素。

2、脆性哮喘：分为两型。I型的特点是尽管大剂量吸入激素治疗，峰值呼气流速(PEF)仍然呈大幅度的波动和反复哮喘发作；Ⅱ型的特点是在哮喘控制良好的情况下，突然发生致死性的哮喘发作。

3、致死性哮喘：尽管这类患者在使用“适当”的治疗方法，但仍会发生致命或濒死的哮喘发作。发作时常伴有高碳酸血症和需要使用机械通气治疗。

导致哮喘难以控制的因素

1、依从性差

2、呼吸道感染

3、上气道病变：如鼻炎、鼻窦炎、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)在难治性哮喘患者中十分常见。

4、环境致喘因素

5、药源性

6、胃食管反流(GRE)

7、社会和心理因素

8、烟雾暴露

9、肥胖

难治性哮喘的诊断标准

参照ATS、ERS和GINA对难治性哮喘的定义，结合临床实际的可操作性，提出以下诊断标准：1、符合我国哮喘防治指南中哮喘的诊断标准；

2、排除患者治疗依从性不良，并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素；

3、按照我国哮喘防治指南，采用第4级治疗方案，即两种或两种以上控制性药物规范治疗和管理6个月以上，尚不能达到理想控制。符合以上3条标准的患者，可诊断为难治性哮喘。

难治性哮喘的鉴别诊断

1、变应性支气管肺曲霉病(ABPA)

2、变应性肉芽肿性血管炎(CSS)

3、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、

4、支气管扩张症

5、慢性心功能不全

6、肺血栓栓塞症

7、囊性纤维化

8、声带功能障碍

9、α1抗胰蛋白酶缺乏症

10、复发性多软骨炎

11、气管异物和肿瘤

12、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）

难治性哮喘防治原则

（一）药物治疗

1、激素：难治性哮喘患者常需要同时给予大剂量吸入性糖皮质激素（ICS）治疗。

（1）ICS：常用ICS的大剂量是指每日吸入二次丙酸倍氯米松~μg，布地奈德~μg或丙酸氟替卡松~μg；

（2）口服激素：常用的口服激素及推荐初始剂量：泼尼松龙片，每日30~40mg；甲泼尼龙片，每日24~32mg。当哮喘症状达到控制并维持一段时间后，逐渐减少口服激素剂量并定期通过哮喘控制测试(ACT)和肺功能测定等监测哮喘控制水平。对于激素依赖性哮喘患者，应确定最低维持剂量，长期口服治疗。

2、短效β2受体激动剂：吸人短效β2受体激动剂（SABA)可以迅速缓解哮喘症状，对SABA的需要量是评定哮喘严重程度的指标之一。

3、长效β2受体激动剂：长效β2受体激动剂（LABA)和中~高剂量吸入激素在中~重度哮喘的治疗中具有互补和协同作用，可以有效改善肺功能、预防哮喘的急性加重，因此LABA和大剂量ICS的联合治疗应用于难治性哮喘是必要的。

4、茶碱类药物：对于哮喘患者，茶碱既有舒张支气管的作用，也有抗炎和免疫调节作用。

5、白三烯调节剂：加用白三烯调节剂对于已经吸入激素(无论口服激素与否)的哮喘患者，有改善肺功能和减少SABA需要量的效果。中~重度哮喘患者口服白三烯受体拮抗剂可减少ICS的剂量。

6、抗lgE单克隆抗体：具有阻断游离IgE与IgE效应细胞(肥大细胞、嗜碱粒细胞)表面受体结合的作用，但不会诱导效应细胞的脱颗粒反应，从年起GINA推荐将本品作为治疗难治性哮喘的治疗方法之一。

奥玛珠单抗：目前中国已上市的药物为索雷尔（Xolair，奥玛珠单抗），其与膜IgE胞外段M1预激活区结合抑制合成IgE的浆细胞生成，其作用持久。目前只为皮下（SC）给药。过敏性哮喘：Xolair至mgSC每2或4周（超过mg时分剂量多于一个注射部位以限制每个部位不超过mg）。通过治疗开始前测量血清总IgE水平(IU/mL)和体重(kg)确定剂量(mg)和给药频数。

7、免疫抑制剂、抗代谢药和可节减激素的药物：通过安慰剂对照的随机双盲试验结果证实，甲氨蝶呤和环孢素A可以显著减少口服激素依赖性哮喘患者口服激素的剂量。

（二）患者教育与管理

1、提高治疗依从性

2、掌握各种吸入装置的使用方法

3、准确评估和监测哮喘病情：常用的评估工具有哮喘控制测试(ACT)、简易峰流速仪监测(PEF)和记录哮喘日记。

（三）避免环境刺激

1、有效避免变应原

2、减少或避免空气中有害刺激因子，如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性气溶胶、甲醛和生物污染物(如内毒素)等。

3、戒烟

（四）心理治疗

难治性哮喘新的治疗方法

1、新型的ICS、ICS／LABA及ICS／LABA／LAMA复合制剂：(1)环索奈德；（2）ICS／LABA复合制剂：这类复合制剂有环索奈德／福莫特罗、氟替卡松／福莫特罗、糠酸莫米松／福莫特罗和糠酸莫米松／茚达特罗等。