执业药师药学人员必学药源性疾病

药源性疾病

药源性疾病是由药物诱发的疾病，属于医源性疾病的一种。具体是指在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中出现与用药有关的人体功能异常或组织损伤所引起的一系列临床症状。

一、引起药源性疾病的因素（一）患者的因素

年龄因素（老、幼、婴）

婴幼儿肝、肾功能较差，药物代谢酶活性不足，肾的滤过及分泌功能较低，影响药物的代谢消除。。加以婴幼儿的血浆蛋白结合药物的能力低，其血浆游离药物浓度较高，容易发生药源性疾病。如灰婴综合症

老年人容易发生药源性疾病是由于肝、肾功能降低导致药物的代谢清除率降低，使药物的半衰期延长;如老年人应用普荼洛尔，因肝功能减退和血浆蛋白含量降低，可诱发头痛、眩晕、低血压等不良反应。

性别因素

女性的生理因素与男性不同，妇女在月经期或妊娠期，对泻药和刺激性强的药物敏感，有引起月经过多、流产或早产的危险。药物的吸收、代谢受月经期的影响，常规剂量的避孕药和地西泮，在月经期服用则药理效应更强。

遗传因素

异烟肼的代谢酶N-乙酰转移酶，个体间差异很大。慢乙酰化者服用后，异烟肼的半衰期为2～4.5h，血浆浓度为5μg/ml；快乙酰化者服用后，则分别为45～min及1μg/ml。慢乙酰化型在黄种人中约占10%～20%，在美国白人及黑人中约占50%。

苯妥英钠由羟化酶代谢。在羟化酶正常人群中的半衰期为30～40h。正常人的日剂量为mg；而羟化酶缺乏者mg/d即可引起明显的神经毒性。

胆碱酯酶有遗传性缺陷的患者。在用去极化型神经肌肉阻断剂琥珀胆碱时不能及时分解琥珀胆碱，用药后机体产生长时间的肌肉松弛，可产生呼吸暂停，甚至达数小时。

基础疾病因素

疾病既可以改变药物的药效学也能影响药物的药代动力学。慢性肝病、肾病患者，由于药物的代谢和清除率降低，血药浓度增高、半衰期延长，容易出现药糠性疾病。肾病患者由于清除减慢，服用映喃妥因后，血药浓度升高，可引起周围神经炎。肝病患者由于肝功能减退，可使主要通过肝脏代谢的药物血药浓度升高，引起药源性疾病。例如，肝硬化患者使用利多卡因，可引起严重中枢神经系统疾病。

过敏反应

过敏体质患者使用常规剂量或极小量的药品，就能出现剧烈的免疫反应，使细胞释放组胶、5-羟色胺、缓激肽、慢反应物等介质，导致一系列呼吸道、心血管系统、皮肤黏膜及胃肠道的过敏反应。

不良生活方式

饮酒可加速某些药物的代谢转化，使其疗效降低。少量饮酒可使消化道。血管扩张增加药物的吸收，导致不良反应。再如，口服避孕药或绝经期后激素替代疗法所致的心肌梗死，在吸烟的妇女中发生的危险性加大。

（二）药物因素

与药理作用有关的因素

不良反应、药物过量、毒性反应、继发反应、后遗效应、致癌、致畸、致突变作用均可能引起药源性疾病。

药物相互作用因素

（1）药物配伍变化

两种或两种以上的注射剂混合时，可发生某此物理或化学反应而产生沉淀。值得注意的是，有时沉淀不明显，也可导致严重ADR发生。如氢化可的松注射液用50%乙醇做溶剂，当与其他注射剂混合时，由于乙醇被稀释，氢化可的松可析出不易察觉的沉淀，引起不良反应。

（2）药动学的相互作用

①影响吸收（影响胃排空）

②影响分布（如氟西汀与血浆蛋白的结合力强，可使同服的华法林或洋地黄毒苷游离型浓度升高，超出安全范围）

③影响代谢（诱导或抑制肝药酶）

④影响排泄（竞争肾小管排泌作用）

（3）药效学的相互作用

①改变组织或受体的敏感性（如排何利尿药增加心脏对强心苷的敏感性。）

②对受体以外部位的影响（如麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胶药、抗抑郁药、抗惊厥药可加强催眠药的作用）

药物制剂因素

（1）药品赋形剂、溶剂、稳定剂或染色剂等因素

①胶囊中色素常可引起固定性药疹;

②年我国发生的"亮菌甲素"事件是由于用二甘醇代替丙二醇造成的。

（2）药物副产物、分解产物所致的药源性疾病

①阿司匹林中的副产物，乙酰水杨酰水杨酸和乙酰水杨酸酐能引起哮喘、慢性荨麻疹等药源性疾病，据报道其发生率约为4%。

②阿司匹林的制剂标准中，游离水杨酸的限度为＜0.05%，但由于运输、储藏的原因，游离水杨酸的含量可达0.97%。使用这种分解产物高的阿司匹林，能够引起腹痛。

③散瞳药和缩瞳药，常会引起慢性滤泡性结膜炎，其原因为配制眼药过程中pH值的改变影响了该药的稳定性，产生分解产物直接刺激组织，逐渐形成慢性结膜炎。

阿托品和毛果芸香碱分解产物都有刺激性。

④从静脉注射用高纯度蔗糖及甜菜糖中，都可分离出多糖类化合物，其含量为10～μg/g。输注此种原料药制成的转化糖溶液，偶可观察到的过敏样反应可能与此物有关。

（3）污染物、异物所致的药源性疾病

由于污染物引起的药源性疾病以生化制品及生物制品较多，如：

①血液制品：引起的艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎。

②输液中颗粒物：引起的药源性疾病主要有肺部异物肉芽肿。

药物的使用

药物性损害尚与药物使用不当有关。

用药剂量过大，疗程过长，滴注速度过快，用药途径错误，重复用药，忽视用药注意事项和禁忌证等均可诱发药物性损害。

例如，庆大霉素的神经肌肉阻滞作用与其血药浓度有关，故中国药典规定该药用于肌内注射或静脉滴注，不得静脉注射，如果直接静脉注射则易引起呼吸抑制。

二、常见药源性疾病

药源性胃肠道疾病

导致消化道溃疡及出血:

非甾体抗炎药、呋塞米、依他尼酸、利血平、吡喹酮、维生素D。

导致恶心呕吐:

导致硫酸亚铁、抗酸药、丙戊酸钠、氨茶碱、吡喹酮、抗肿瘤药（如氮芥、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等）。

导致肠蠕动减慢甚至肠麻痹:

导致抗胆碱药（阿托品、东莨菪碱）、抗精神病药（氯丙嗪、氯氮平）、抗抑郁症（丙咪嗪、阿米替林）、抗组胺药（氯苯那敏）。

药源性肝脏疾病

是最主要的药源性疾病之一。成为药品审批失败、增加警示以及撤市的主要原因。它是欧美国家急性肝衰竭（ALF）的主要原因，而ALF已经成为欧美国家肝移植重要原因之一。发生多具不可预测性，住院患者约1%可发生药物性肝损伤，实际发生数至少为报道的16倍。药源性肝损害多有一定的潜伏期，用药2周内发病者占50%-70%。

药源性肝疾病常见药物包括：

咪唑类抗真菌药：

酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、灰黄霉素有肝衰竭的报道；

抗结核药：

抗结异烟肼、对氨基水杨酸、利福平、吡嗪酰胺等；

HMG-CoA还原酶抑制剂类药：

HM洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等；

非甾体类解热镇痛消炎药：

非甾对乙酰氨基酚、吡罗昔康、双氯芬酸、舒林酸；

沙坦类抗高血压药：

沙坦氯沙坦等。

抗癫痫/惊厥药物：

抗癫苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平；

麻醉剂：

麻醉氟烷、异氟烷；

胰岛素增敏剂：

胰岛曲格列酮、比格列酮、罗格列酮

其它：

其它拉贝洛尔、烟酸、丙硫氧嘧啶、奎尼丁、乙醇、甲基多巴

药源性肾损害

氨基糖苷类

在肾皮质中浓度高，残留时间长，致肾小球滤过率下降，肾近曲小管呈退行性病变;主要引起非少尿型急性肾衰竭、低钾血症和低镁血症:除与疗程和总药量密切相关外，年龄超过60岁、血容量减少、代谢性中毒、有肝病、低血钾或同用头抱菌素均为危险因素

肾毒性大小的顺序为：

新霉素＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星＞链霉素。

阿昔洛韦诱因：

高浓度快速滴注、失水患者大剂量口服；

机制：阿昔洛韦水溶性差、输液过少而析出结晶，阻塞肾小管、肾小球，造成肾衰竭；

注意事项：肾功能不正常的患者和婴儿，需减少药量。

非甾体抗炎药药物包括：

丙酸衍生物类（如布洛芬）、吲哚乙酸衍生物类（如吲哚美辛）、吡唑酮衍生物（如羟基保泰松）及水杨酸类（如阿司匹林）。原因：抑制肾脏的环氧酶，从而使前列腺素合成障碍，遂引起多种肾损害，如肾小球滤过率下降、急性肾衰竭、钠潴留或尿潴留等。

血管收缩药：

去甲肾上腺素、甲氧胺、苯肾上腺素等；原因：因可产生肾血管痉挛而致急性肾衰竭、少尿或无尿。

顺铂原因：

顺铂原于近端小管被浓缩，损伤各级肾小管；可发生尿酶增高，失钾、失镁和肾小管坏死.呈剂量依赖性；顺铂引起的肾损害一般是可逆的，但大剂量或连续用也可产生不可逆性肾小管坏死。注意事项：顺铂持续缓慢滴注，并在输注前、后12h给予加氯化钾的足量的生理盐水和呋塞米，使尿量保持不少于ml/h，可降低顺铂所致肾小管坏死的发生率。

含有马兜铃酸的中药：

含有主要特点是肾间质纤维化，可表现为急、慢性肾衰竭。以慢性肾衰竭最为多见。

其他：

头孢菌素类（一、二代）、磺胺类、喹诺酮类、四环素类、两性霉素B、多黏菌素；

含汞制剂、白消安、利福平、糖皮质激素、促皮质激素、甲睾酮、苯丙酸诺龙、丙酸睾酮、环孢菌素A、利尿剂、造影剂等。

药源性血液系统损害

可引起再生障碍性贫血的药物：

氯霉素、非甾体抗炎药（保泰松、吲哚美辛、阿司匹林、对乙酰氨基酚）、磺胺类（磺胺异噁唑、复方磺胺甲噁唑）、甲亢治疗药（甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶、卡比马唑）、抗肿瘤药（环磷酰胺、甲氨蝶呤等）。

引起粒细胞减少症的药物有：

引起磺胺类、氯霉素、非甾体抗炎药（复方阿司匹林、吲哚美辛）、甲亢治疗药（甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶）、锑制剂、异烟肼、氯氮平。

引起溶血性贫血的药物有：

引起磺胺类、氯丙嗪、非甾、苯妥英钠、维生素K；异烟肼、抗结核（利福平、对氨基水杨酸）、抗疟疾（氯喹、阿的平、伯氨喹）、氨苯砜

引起血小板减少症的药物：

引起抗肿瘤药（阿糖胞昔、环磷酰胺、白消安、甲氨蝶呤、巯嘌呤等)、氢氯噻嗪

引起血小板减少性紫癜：

引起如利福平、阿苯达唑等。

——————————

氯霉素：再障、粒细胞减少；磺胺类：再障、溶血性贫血、粒细胞减少；非甾体抗炎药：胃肠道损害、肾损害、再障、溶血、粒细胞减少。

药源性神经系统疾病

引起锥体外系反应的药物：

氯丙嗪及衍生物、氟哌啶醇、五氟利多、碳酸锂；利血平、甲基多巴；左旋多巴、甲氧氯普胺、吡罗昔康。

引起癫痫发作的药物：

引起中枢神经兴奋药物中的哌甲酯、茶碱、咖啡因、安非他明、可卡因、麻黄碱等；几乎所有的抗精神病药；抗抑郁药：丙米嗪及马普替林；抗心律失常药：如利多卡因、美西律，抗菌药：如异烟肼、两性霉素B等；抗疟药：如氯喹、乙胺嘧啶、奎宁。此外抗组胺药、驱虫药、麻醉药、抗肿瘤药都可能引起癫痫发作。

可引起听神经障碍（主要为耳聋）的药物有：

可引氨基糖苷类、抗疟药（氯喹、奎宁）、水杨酸类、依他尼酸等。

药源性高血压

药源性高血压在临床上分两种类型。

Ⅰ型药源性高血压常突然起病，发作时除出现血压增高外，还伴有头痛、震颤和心绞痛等表现，症状一般持续数分钟至数小时。

Ⅱ型药源性高血压表现为逐渐起病，发作时除血压升高外，还伴有脑、心和肾脏等器官严重损害，严重时可并发脑卒中、心肌梗死和急性左心衰竭等，症状一般持续数小时至数天。　

交感神经和副交感神经之间平衡失调，交感神经兴奋性增加，使血压升高的有：

①三环类抗抑郁药：可减弱可乐定、甲基多巴和胍乙啶等药物降压作用。

②麻醉药（如普鲁卡因、利多卡因、丙泊酚等）可阻断迷走神经，兴奋交感神经，使血压升高。

③阿片受体拮抗药（如纳洛酮等）可拮抗大剂量麻醉性镇痛药，使痛觉突然恢复，交感神经兴奋，致血压升高、心率加快、心律失常甚至肺水肿和心搏骤停。

④酒精及含酒精制剂（如左卡尼汀口服溶液、氢化可的松注射液、藿香正气水等）

⑤咖啡因及含咖啡因药物（如复方氨酚烷胺胶囊、复方酚咖伪麻胶囊等）

⑥中枢神经系统兴奋药（哌甲酯、苯丙胺等）

⑦通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活升高血压（如含雌激素避孕药）

通过水钠潴留引起高血压：

含钠注射液（如0.9%氯化钠注射液、10%氯化钠注射液、乳酸钠林格注射液等）；

含钠抗感染药物（如青霉素钠、头孢呋辛钠等）

含钠制酸剂（如碳酸氢钠等）；

——————————————糖皮质激素可促进肾小管对钠的重吸收；盐皮质激素可促进远端肾小管对钠的重吸收和钾的排泄，均可导致血压升高。

非甾体抗炎药抑制环氧化酶活性可升高血压。

中药甘草有效成分为甘草酸，其水解产物甘草次酸有醛固酮样作用，长期使用可致水钠潴留、低钾、低肾素、高血压和醛固酮分泌减少，继而高血压。即假性醛固酮增多症

抗肿瘤药物（如紫杉醇、顺铂、舒尼替尼、贝伐珠单抗）可使NO生成减少，内皮肽-1系统激活，致急性肾衰竭，使肾素水平升高，造成继发肾性高血压。

曲马多、芬太尼、萘甲唑啉、麻黄碱、伪麻黄碱、去氧肾上腺素等可、垂体后叶素、麦角碱、麦角新碱直接收缩血管，使血压升高；

重组人红细胞生成素可使血液黏度增加、血容量增多，使血压升高

三、药源性疾病的诊断方法

1.追溯用药史2.确定用药时间、用药剂量和临床症状发生的关系3.询问药物过敏史和家族史4.排除药物以外的因素5.致病药物的确定6.必要的实验室检查7.流行病学调查

四、药源性疾病的治疗

1.停用致病药物2.排除体内残留的致病药物3.拮抗致病药物4.调整治疗方案5.对症治疗

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