EMA更新首次人体试验的指导原则以确保受

欧洲药品管理局（EuropeanMedicinesAgency，EMA）于年11月15日发布了首次人体试验的指导原则更新版的征求意见稿。

背景

年3月13日，英国伦敦NorthwickPark医院进行TGN首次人体试验，6名接受药物注射的志愿者在药物注射后90分钟内都出现严重的全身炎症反应，导致受试者出现多器官功能衰竭。EMA调查后发现，该试验中的起始剂量远远超过应该给的剂量。另外，让6人同时服药，这有违新药测试的常规。年EMA发布首次人体试验的指导原则。

年1月15日，法国卫生部宣布葡萄牙制药企业Bial的一种焦虑症治疗药物在法国进行Ⅰ期临床试验时发生严重事故，导致６名志愿者入院治疗，１人脑死亡、３人可能遭受不可逆脑损伤。该事故是法国迄今发生的最为严重的药物试验事故。事发后，法国当局责怪Bial公司没有及时停止试验；然而Bial公司表示，该药物的临床试验与国际通用的指南一致，以及该药物的临床前试验也完全符合相关标准。该事件促使EMA对版首次人体试验的指导原则进行更新，此次更新版的主要目的是增加受试者的安全性。

潜在风险评价及风险控制计划

在设计首次人体试验或其他早期临床试验时，申办方和研究者必须对潜在风险进行评价，并制定合适的风险控制计划。潜在风险的评价应该包括受试药物的作用机制、靶点性质、动物模型的相关性、临床前安全性数据等方面。EMA要求这些因素必须包括在研究申请材料中。

受试药品质量

剂量和效价的测定；

所用材料的质量。非临床研究中所用材料应能够代表首次人体试验或早期临床试验中所使用的材料；

非常小剂量的可靠性。当药品需要被稀释制备成非常小剂量或提供药品浓度非常低时，药物可能吸附在容器壁或输液系统上，而造成精密度降低的风险。

临床前数据

充分的非临床研究有助于临床研究申请，鼓励对所有相关的非临床数据进行列表概述。关键的非临床安全性研究符合GLP要求，PK及PD等研究参照GLP要求。

证明动物模型的相关性；

药效研究；

主要PD研究需要强调作用机理及研究药物与相关靶点的作用；

药代和毒代数据；

安全性研究；

毒理研究。

剂量选择

临床剂量的选择应确保参与首次人体试验受试者的安全，同时考虑以最少的受试者快速达到临床目的。在计算起始剂量，剂量递增以及最大耐受剂量时，所有的可获得非临床信息，临床信息以及相似作用机制药物的非临床和临床信息均应仔细考虑。在估算给药剂量以及暴露水平时，可以使用建模的方法，比如PK/PD和PBPK模型。

起始剂量的估算。可以采用以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（NOAEL）为基础的方法，“最低预期生物效应剂量水平”法（MABEL）或建模的方法（如PK/PD或PBPK）。最终采用的起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全；

剂量递增。需要考虑非临床和临床早前剂量的剂量或暴露量与效应的关系，剂量或暴露量与毒性关系；

最大剂量和剂量范围的设定。应根据所有可获得非临床和临床信息，包括PD，PK，毒性研究以及在拟定治疗剂量范围的暴露水平；

多次给药剂量选择基于临床前数据及单次剂量爬坡结果。多次给药剂量一般不超过单次剂量爬坡试验中最高剂量。

方案及操作

FIH和早期临床研究计划及执行:

研究设计需经仔细考虑和科学论证。从研究设计的各个关键点上减少风险；

方案应描述风险管理的策略，包括监测和管理可能的不良事件或不良反应的具体计划，以及在必要时修改或停止试验的程序和职责；

对已完成的试验部分进行分析，其结果用来指导后续部分；

受试者的选择（健康受试者或病人）应有充分的科学依据；

对受试者进行定期的安全性评估；

根据药物的PK和PD特征制定受试者例数；

“哨兵”给药；

爬坡剂量组间对上一个剂量组有足够的安全性观察；

制定剂量爬坡规则；

制定试验终止标准；

不良事件的监测与沟通；

明确申办方和研究者的职责；

研究设施和人员的资质和培训。

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