Science光氧化还原和Brosla

吡啶和喹啉等具有碱性氮中心的杂环芳烃普遍存在于药物和农药中。氮原子的碱性阻碍了传统的亲电芳香取代途径，迫使研究人员寻找其他的替代方法。应用最广泛的方法之一是Minisci开发的Minisci型反应，即使用自由基与质子化的杂环芳烃进行加成。近期这一方法在自由基生成方面取得了很多进展（J.Am.Chem.Soc.,,–;Nature,,95–99），使得反应条件可以更温和，并且自由基前体更方便易得。此外，光氧化还原催化为Minisci型加成的自由基生成开辟了更便捷的道路（Chem.Rev.,,–），醇、醚、硼酸、羧酸和活性酯均可成为自由基前体。尽管取得了众多进展，前手性自由基加成过程中的绝对立体构型仍然难以控制。

实现对映选择性Minisci型加成可以为对映选择性合成含立体中心的碱性芳烃提供有效的途径。例如，通过金属有机化合物与Ellman亚胺的非对映选择性加成得到对映体富集的α-吡啶胺（图1A，上）；不对称催化同样可行，只是步骤比较冗长，需要经历吡啶酮的不对称还原、离去基团转化和叠氮取代过程（图1A，下）。其他方法还有吡咯烷衍生的手性硼酸酯的立体定向偶联（J.Am.Chem.Soc.,,–），吡啶环的烯胺官能化和不对称氢化（J.Org.Chem.,74,–），镍和光氧化还原共同催化生成3-和4-取代吡啶（J.Am.Chem.Soc.,,–）等等。上述方法必须以区域选择性的方式提前在吡啶骨架上安装官能团，这增加了反应的步骤。

图1.获得对映体富集α-杂环胺的方法

（来源：Science）

近日，来自英国剑桥大学化学系的RobertJ.Phipps课题组报道了利用不对称的Br?nsted酸和光氧化还原共同催化实现α-氨基烷基自由基与碱性杂环芳烃2-位的直接加成（图1B）。这一催化方法不需要杂环的预先官能化，并且反应具有优异的对映选择性和区域选择性。反应所得产物具备药物化合物的目标特征：碱性杂环芳烃、受保护的伯胺和确定的立体中心。此外，这项工作是一项罕见的非共价有机催化用于控制单电子过程中的对映选择性的实例。相关论文以“CatalyticenantioselectiveMinisci-typeadditiontoheteroarenes”为题发表在Science上。

（DOI:10./science.aar）

原则上，Br?nsted酸催化能够应用于Minisci型加成反应，因为其可以通过质子化降低杂环芳烃的LUMO，并通过与吡啶阳离子的静电和氢键作用为底物活化提供手性环境。近期中科大的尚睿和傅尧研究团队报道了催化量非手性或外消旋的Br?nsted酸与Lewis酸共同促进的Minisci加成（ACSCatal.,7,–）。Minisci及其同事的研究表明稳定的亲核自由基与质子化的杂环芳烃的加成过程可能是可逆的（J.Org.Chem.,52,–）。受前人研究成果的启发，作者设计了获得对映体富集产物的可能机理（图2A）。在手性Br?nsted酸循环部分中，双官能化的共轭阴离子（如手性膦酸）与自由基亲核试剂以及吡啶阳离子通过氢键作用生成中间体I，经自由基加成后转化为铵离子中间体II，再去质子化得到中性自由基III；或者I到II的自由基加成过程是可逆的，质子化过程为产物的对映选择性控制步骤。在光氧化还原循环部分中，氨基酸衍生的氧化还原活性酯（RAE，1）在Ir(II)物种作用下经自由基生成过程转化为具有氢键供体特性的N-酰基α-氨基烷基自由基；再生的Ir(III)经光照活化后作为单电子氧化剂将III重新芳构化为杂环芳烃3。

图2.催化机理假设和反应开发过程

（来源：Science）

为了评估上述催化体系是否可以实现不对称诱导，作者选取4-甲基喹啉（2a）和N-乙酰基-L-苯丙氨酸的RAE衍生物（1a）为测试底物，在蓝色LED光照以及2mol%光催化剂[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbpy)]PF6和5mol%手性Br?nsted酸催化剂(R)-TRIP存在下，于乙酸乙酯中进行反应（图2B）。结果显示，反应14h后产物3a的收率达到了94%，ee值为94%，X射线晶体学分析确定了产物盐酸盐的绝对构型。进一步研究表明，氨基酸衍生的RAE底物中N-保护基为乙酰基时产物的收率和对映选择性最佳；反应溶剂为二氧六环时对映选择性最高，且催化剂负载量可以降至1mol%；对照实验确定了光催化剂、Br?nsted酸催化剂和光照的必要性。

接下来作者对反应底物的范围进行了探索。一系列芳香族或非芳香族氨基酸衍生的RAE底物均获得了较好的收率和对映选择性，受保护的氨基、酯基、硫醚、碘等基团都能适应这类温和的反应条件（图3A）。苯环上含有甲氧基、氯、氟等取代基以及吡啶环上含有苯基、甲基、苯氧基、并苯等取代基的喹啉底物具有良好的C2位区域选择性和对映选择性（图3B），而异喹啉底物的对映选择性显著降低。吡啶底物的探索结果表明：吸电子取代基是必需的，使用更大的TCYP膦酸能保证较高的对映选择性（图3C）。此外，作者还用这类对映选择性Minisci型加成对药物分子进行了后期官能化（图3D）。

图3.底物范围拓展

（来源：Science）

总结：

Phipps课题组报道了Br?nsted酸和光氧化还原共同催化的杂环芳烃与氨基酸衍生的氧化还原活性酯的对映选择性Minisci型加成。鉴于光氧化还原催化的飞速发展和Br?nsted酸活化的广泛影响，对映选择性Minisci型反应将在这两个领域有更多的应用。

通讯作者：

RobertJ.Phipps

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