脓毒症心功能障碍的研究进展

脓毒症是宿主免疫系统与病原体相互作用引起的系统性炎症反应。当革兰阴性菌细胞壁组分脂多糖等病原体相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMPs）与固有免疫细胞膜Toll样受体（Toll﹣likereceptors，TLRs）等模式识别受体（patternrecognitionreceptor，PRRs）结合，启动细胞内信号转导通路，引起肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactoralpha，TNF﹣α）、白细胞介素1β（interleukin﹣1β，IL﹣1β）等炎症介质大量合成与释放，严重者可出现多器官功能衰竭甚至脓毒性休克。

近年来随着拯救脓毒症运动指南的广泛应用，脓毒症患者的病死率明显下降，但严重脓毒症和脓毒性休克仍然是重症患者死亡的主要病因之一，最新研究显示严重脓毒症患者的病死率接近50%。脓毒症心功能障碍是脓毒症引起的心肌固有收缩和（或）舒张功能异常，是一种可逆的“功能性”改变，表现为心室扩张，心肌顺应性减低，对液体复苏和儿茶酚胺刺激的反应性下降等。超过40%的脓毒症患者存在心功能障碍，是严重脓毒症的常见并发症，合并心功能障碍者病死率升高至70%～90%，可作为脓毒性休克患者病死率的独立危险因素。

目前关于脓毒症心功能障碍的病理生理学机制尚不明确，既往研究显示氧化应激损伤、心肌抑制因子、自主神经调节异常、线粒体功能障碍、内皮功能障碍、能量代谢异常等可能参与脓毒症心功能障碍的分子机制，但有待进一步研究探索。

随着对脓毒症心功能障碍病理生理学机制研究的逐渐深入，有学者对脓毒症的心肌保护治疗进行探索，但目前针对脓毒症心功能障碍的治疗尚未达成共识。本文对脓毒症心功能障碍的血流动力学和心功能特点、病理生理学机制、心肌保护治疗等进行综述，为临床诊治提供新思路。

1血流动力学特点

严重感染引起血流分布异常，循环血容量下降，组织灌注不足，严重者出现脓毒性休克。脓毒性休克分为“暖休克”和“冷休克”，早期表现为高血流动力学状态，心输出量正常或轻度升高，外周血管阻力（systemicvascularresistance，SVR）减低；晚期表现为低血流动力学状态，心输出量低，SVR增高，血压进行性降低，导致组织灌注不足，器官功能衰竭甚至死亡。

既往研究显示脓毒性休克存活者心功能障碍发生率更高，发病后7～10d心功能逐渐恢复正常。脓毒症心功能障碍可能是“功能性”而非“结构性”改变，具有可逆性，因而早期进行心肌保护治疗可能对脓毒症患者有益。

脓毒性休克早期，外周血管扩张，血管通透性明显升高，心脏前负荷明显不足，此时左心室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）正常甚至轻度升高（＞55%），但每搏输出量（strokevolume，SV）明显减低。代偿性心动过速仍不能维持足够的心输出量，组织灌注不足，血乳酸水平升高。经充分容量复苏后，心脏前负荷明显升高，左心室舒张末期容积（leftventricularend﹣diastolicvolume，LVEDV）增加，LVEF常出现暂时性下降（通常＜45%），因此有学者提出低LVEF是脓毒性休克患者前负荷最优化和良好代偿能力的表现，可作为脓毒性休克患者病死率的独立预测因素。与存活者相比，脓毒性休克死亡患者常接受更多的液体复苏治疗，但LVEDV仍明显减低，提示脓毒性休克晚期，血管通透性显著增加，心脏前负荷严重不足；同时肾上腺素过度刺激引起儿茶酚胺持续释放，此时LVEF尚且正常，但SV明显减低。

2脓毒症心功能障碍与预后

脓毒症心功能障碍是严重脓毒症/脓毒性休克的常见并发症，可引起左心室和（或）右心室可逆性心肌功能抑制，出现收缩和舒张功能减低。传统超声参数心脏指数、射血分数均具有容量依赖性，严重脓毒症/脓毒性休克患者初始的液体复苏治疗显著影响心脏前负荷，因而传统超声参数难以准确评价脓毒症患者固有心肌功能。近年来，随着超声新技术的发展，应用组织多普勒、斑点追踪超声心动图等超声新技术评价脓毒症患者心功能。

斑点追踪超声心动图是一种超声新技术，能够定量评价整体和（或）局部心肌功能，不受心脏前后负荷的影响，具有更高的敏感性和可重复性，能够早期发现“亚临床”心功能障碍。心内膜下心肌细胞对缺血更加敏感，因此纵向心肌功能障碍先于径向和圆周运动障碍出现。左心室长轴收缩期峰值应变（globallongitudinalstrain，GLS）代表左室整体收缩功能，收缩期左心室心肌纵向缩短，GLS为负值，GLS负值越大提示心肌收缩功能越好。Chang等研究显示脓毒性休克存活者GLS负值高于死亡患者，提示脓毒性休克患者心肌收缩功能减低与预后密切相关。GLS预测脓毒性休克患者病死率的切点值为-13%。低GLS负值联合急性病生理学与长期健康评价（acutephysiologyandchronichealthevaluation，APACHE）Ⅱ评分是脓毒性休克患者院内病死率的独立预测因素。

严重脓毒症/脓毒性休克患者舒张功能障碍发生率极高，约为20%～67%，但既往研究关于舒张功能障碍尚无统一的定义标准，美国超声心动图协会（AmericanAssociationofEchocardiography，ASE）建议应用二尖瓣口舒张早期血流峰值流速（E）/舒张晚期血流峰值流速（A）、二尖瓣减速时间（decelerationtime，DT）、左心房容量指数（leftatrialvolumeindex，LAVI）、E/二尖瓣环舒张早期运动峰值速度（E’）等参数定义舒张功能障碍。由于脓毒症患者常出现心动过速、心房颤动等心律失常，上述部分参数无法测量，限制了ASE关于脓毒症心脏舒张功能障碍定义的应用。Lanspa等研究发现应用间隔部E’和E/E’与ASE舒张功能障碍定义对严重脓毒症/脓毒性休克患者28d病死率的预测价值无明显差异，提出间隔部E’和E/E’可作为脓毒症患者心脏舒张功能障碍的简化评价标准，具有极大的临床应用价值。

组织多普勒超声参数E’是多种心脏疾病远期预后的重要预测因素。E’能够反映左心室平均舒张压（meanleftventriculardiastolicpressure，M﹣LVDP），E/E’＜8提示M﹣LVDP正常，E/E’＞15提示M﹣LVDP增高。近年来研究显示，E/E’、E’与严重脓毒症/脓毒性休克患者的预后密切相关，E’减低且E/E’升高的脓毒性休克患者，其病死率显著升高。

肌钙蛋白升高与严重脓毒症/脓毒性休克患者的病死率密切相关，但是否与脓毒症患者病死率呈正相关尚存在争议。Sheyin等进行荟萃分析显示，肌钙蛋白升高的脓毒症/脓毒性休克患者病死率升高约2倍，亚组分析显示脓毒症但非脓毒性休克患者肌钙蛋白升高与病死率呈正相关，提示出现肌钙蛋白升高的脓毒症患者预后不良，肌钙蛋白升高是脓毒症患者高病死率的重要预测因素之一。有学者进一步对脓毒症患者心肌功能障碍与肌钙蛋白升高的相关性进行探索。Landesberg等研究显示，左心室舒张功能和右心室收缩功能障碍可能是脓毒症患者肌钙蛋白升高的潜在机制之一，左室收缩末期容量指数（rightventricularendsystolicvolumeindex，RVESVI）增加和左室长轴应变率E’减低是严重脓毒症/脓毒性休克患者院内病死率的独立预测因素，且优于超敏肌钙蛋白T（highsensitiveTroponinT，hs﹣TnT），研究发现，E/E’与hs﹣TnT轻度升高（＞14ng/L）明显相关，且E’与hs﹣TnT中度升高（＞43ng/L）亦明显相关，提示左室充盈压升高与hs﹣TnT轻度升高相关，左室舒张功能障碍与hs﹣TnT明显升高相关。

近年来随着超声技术的发展，脓毒症右心功能评价越来越受到重视。Singh等评价容量复苏治疗后的脓毒性休克患者的右心功能，结果显示右心室壁厚度、心肌作功指数（myocardialperformanceindex，MPI）、E/E’异常，提示脓毒性休克患者右心室结构改变，出现收缩功能和舒张功能障碍，而右心功能参数是否可作为预后的独立预测因素尚不明确，故评价右心功能障碍程度的参数有待进一步研究证实。严重脓毒症/脓毒性休克时心肌细胞腺苷三磷酸（adenosinetriphosphoricacid，ATP）生成减低，能量代谢障碍。心肌抑制能够降低细胞能量消耗，类似“心肌冬眠”现象，发挥心肌保护作用。因此，脓毒症心功能障碍对脓毒症发展和预后的影响有待进一步研究探索。

3脓毒症心功能障碍的病理生理学机制

3.1心肌抑制因子

目前研究显示，活化的补体分子、炎症介质、病原体相关分子模式、损伤相关分子模式、基质金属蛋白酶、一氧化氮等是主要的心肌抑制因子，能够引起脓毒症心肌功能障碍。脂多糖等PAMP与固有免疫细胞表面TLRs结合，激活髓样分化因子（myeloiddifferentiationfactor88，MyD88）﹣依赖性信号通路，引起核因子κB（nuclearfactorkappaB，NF﹣κB）活化，IL﹣1、IL﹣6、TNF﹣α等炎症介质大量释放，导致心肌功能障碍。

Vincent等研究显示TNF﹣α抗体能够改善发病24h内脓毒性休克患者的左心功能。但Landesberg等研究发现，炎症因子IL﹣1β、IL﹣6、IL﹣8、IL﹣10、IL﹣18、TNF﹣α、单核细胞趋化蛋白1与严重脓毒症/脓毒性休克患者心脏收缩和舒张功能障碍无明显相关。左心收缩和舒张功能减低与N末端脑钠肽前体（N﹣terminalpro﹣brainnatriureticpeptide，N﹣proBNP）相关，左心舒张功能障碍与hs﹣TnT相关。固有免疫相关炎症介质与脓毒症心功能障碍的相关性有待进一步研究探索。

基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMPs）是锌离子依赖性肽键内切酶，能够降解细胞外基质和调节炎症相关蛋白分子。脓毒症时，IL﹣1、TNF﹣α等炎症因子和过氧硝酸盐大量产生，引起MMPs活化和释放，引起基质蛋白降解，微血栓形成，最终导致器官功能障碍。MMP﹣9升高可抑制脓毒症大鼠心肌功能，而MMP抑制剂能够改善脓毒症心功能。

损伤相关分子模式（damageassociatedmolecularpatterns，DAMPs）是细胞损伤或被应激反应等激活后释放的多种具有免疫调节活性的内源性分子，能够激活固有免疫细胞，引起免疫应答。目前研究显示，组蛋白和高迁移率族蛋白B1（highmobilitygroupbox1，HMGB1）可能与脓毒症心功能障碍相关。细胞外组蛋白可引起心肌细胞Ca2+明显升高，氧化还原系统和细胞内钙离子稳态失衡，线粒体膜电位减低，ATP生成障碍，从而导致心肌功能减低。Zhang等研究证实，HMGB1通过TLR4﹣活性氧信号通路，增加Ca2+活化介导的肌浆网钙渗漏，引起心脏收缩期钙瞬变减低，从而导致心肌收缩力下降。

3.2线粒体结构和功能障碍

脓毒症动物模型显示心肌细胞出现线粒体嵴破坏，基质肿胀，囊泡形成，膜完整性减低，电子密度下降等结构异常。近年来对脓毒症心功能障碍机制的研究逐渐深入，其中线粒体功能障碍成为研究的热点。线粒体生物合成能够促进线粒体结构和功能修复，是脓毒症器官功能障碍的一种代偿机制。Vanasco等观察脓毒症心功能障碍模型的线粒体生物合成过程，发现线粒体结构逐渐修复，但其功能未见明显改善。提示线粒体结构和功能恢复的非一致性，线粒体功能障碍是脓毒症心肌抑制的潜在机制。

脓毒症线粒体功能障碍表现为ATP生成减少，线粒体膜电位下降，氧化磷酸化复合物活性降低，线粒体易损性升高等。线粒体氧化应激、线粒体内钙超载、线粒体自噬/生物合成、线粒体能量代谢异常等可能参与脓毒症心功能障碍的病理生理机制，但关于脓毒症心功能障碍的线粒体机制尚不明确，有待进一步研究证实。目前认为多种线粒体相关机制在脓毒症心功能障碍中发挥重要作用。脓毒症时，活性氧、一氧化氮大量产生和释放，发生氧化和（或）氮化应激反应，损伤线粒体内膜，抑制氧化磷酸化过程；同时，解偶联蛋白介导的线粒体质子漏增加，线粒体内钙超载引起线粒体通透性转换孔（mitochondrialpermeabletransitionpore，mPTP）持续开放，导致质子电化学梯度异常，线粒体膜电位减低，线粒体ATP生成障碍，心肌细胞能量代谢障碍，引起心功能抑制。

线粒体生物合成是多种细胞过程参与的线粒体生长和分化的动态过程，包括线粒体基因与核基因表达的相互协调，核基因编码蛋白的合成与转入，线粒体DNA的表达，线粒体分裂、融合过程等。细胞内一氧化氮增加，腺苷一磷酸（adenosinemonophosphate，AMP）/ATP升高，氧化应激等激活线粒体生物合成，活化过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxideproliferateactivatorreceptorsgama，PPARγ）共激活因子（PPARγcoactivator1，PGC）家族PGC﹣1α/PGC﹣1β，共激活或增加雌激素相关受体α（estrogen﹣relatedreceptoralpha，ERRα）/雌激素相关受体γ（estrogen﹣relatedreceptorgama，ERRγ），核呼吸因子1/2（nuclearrespiratoryfactor1/2，NRF1/2）和线粒体转录因子A（mitochondrialtranscriptionfactorA，TFAM）表达，调节氧化磷酸化相关酶等基因表达。自噬作用是多种蛋白参与溶酶体介导的线粒体降解的过程，由细胞内氧化还原反应信号通路调节。自噬作用能够清除异常和受损的线粒体，同时生物合成产生新的线粒体，对脓毒症心功能障碍具有重要意义。

脂肪酸是心肌细胞的主要供能物质，提供线粒体氧化磷酸化必需的辅因子。心肌细胞内约70%的ATP由脂肪酸氧化产生。研究显示炎症因子能够下调心肌细胞极低密度脂蛋白受体和脂肪酸转运体的表达，抑制心肌细胞对脂质的摄取和利用，进而影响心肌细胞的能量代谢。电子传递载体位于线粒体内膜，内膜脂质组成成分和特点对线粒体生物学活性具有重要作用。研究显示心磷脂易受到氧化损伤，导致线粒体内膜微结构改变，呼吸链电子传递异常，启动细胞凋亡。

3.3心肌细胞凋亡

脂多糖诱导的心肌细胞凋亡是心功能障碍的重要因素之一。B细胞淋巴瘤2（B﹣celllymphoma2，Bcl﹣2）蛋白家族是线粒体完整性和半胱天冬酶活化的重要调节因子，包括抗凋亡和促凋亡成员，是多种凋亡调节因子的下游分子。Jia等研究显示，脂多糖可抑制miR﹣表达，其目标基因Y染色体性别决定基因（sex﹣determiningregionontheYchromosome，SRY）相关HMG盒基因（SRY﹣relatedhigh﹣mobility﹣groupboxgene6，SOX6）和程序性细胞死亡因子4（programmedcelldeath4，PDCD4）表达增加，激活Bcl﹣2家族信号通路，引起促凋亡基因表达增加，抗凋亡基因表达减低。提示miR﹣﹣SOX6/PDCD4﹣Bcl2信号通路参与脓毒症心功能障碍的病理生理机制。此外另有研究显示，内皮功能异常、自主神经功能障碍与脓毒症心功能障碍亦密切相关。

4脓毒症心功能障碍的心肌保护治疗

随着对脓毒症心功能障碍病理生理学机制研究的逐渐深入，有学者探索脓毒症的心肌保护治疗，但目前针对脓毒症心功能障碍的治疗尚未达成共识。Rho激酶（rhoassociatedkinase，ROCK）抑制剂法舒地尔具有心肌保护作用，可通过调节细胞内钙离子稳态，改善心肌细胞内球状肌动蛋白/纤维状肌动蛋白比例及肌动蛋白重塑，发挥心肌保护作用。Preau等研究显示，法舒地尔可通过抑制ROCK依赖性发动蛋白（ROCK﹣dependentdynamin，Drp1）磷酸化，激活自噬作用清除功能障碍线粒体，维持肌动蛋白细胞骨架，调节线粒体内环境稳态，从而改善脓毒症心功能。

兰尼碱受体、心肌细胞钙离子通道、大电导钙激活钾离子通道（largeconductanceCa2+﹣activatedK+channel，BKCa）、ATP敏感钾离子通道等影响细胞内钙离子稳态，调节心肌收缩功能。此外，蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）、蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）、ROCK通过调节肌钙蛋白亚基磷酸化调节心肌收缩功能。Zhu等研究显示，促黑激素（intermedin，IMD）1﹣53能够使脓毒性休克大鼠心肌收缩力增强，增加组织灌注，提高氧输送和氧利用，改善脓毒性休克大鼠预后。IMD1﹣53通过激活ROCK抑制TnI磷酸化，提高心肌收缩力；同时，IMD1﹣53能够抑制BKCa通道开放，使细胞内钙离子浓度升高，改善心肌功能。此外，IMD1﹣53显著抑制炎症介质TNF﹣α、IL﹣6释放和活性氧、丙二醛（malondialdehyde，MDA）的生成。由此可见，IMD1﹣53作用于脓毒症心肌功能障碍的多种病理生理学机制，发挥心肌保护作用。

去乙酰化酶（sirtuin1，Sirt1）是一种NAD+﹣依赖性组蛋白去乙酰化酶，参与炎症反应、能量代谢、细胞凋亡等多种生理过程的调节。Sirt1能够抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamideadeninedinucleotidephosphate，NADPH）氧化酶的活化，减少氧化损伤。Sirt1去乙酰化肝激酶B1（liverkinaseB1，LKB1）进而影响腺苷酸活化蛋白激酶（AMP﹣activatedproteinkinase，AMPK）活性。AMPK通过NRF2/血红素氧合酶1（hemeoxygenase﹣1，HO﹣1）抗氧化信号通路抑制炎症反应。

PPARs是配体激活转录因子，能够调节炎症反应。Planavila等研究显示Sirt1通过激活PPARα抑制心肌肥厚，改善代谢紊乱，发挥心肌保护作用。曲美他嗪具有改善心肌能量代谢，减轻缺血﹣再灌注损伤、氧化应激损伤等心肌保护作用，目前临床上主要应用于心绞痛的心肌保护治疗。Chen等研究证实曲美他嗪通过Sirt1/Nrf2/HO﹣1和Sirt1/PPARα信号通路抑制炎症反应，同时曲美他嗪能够抑制氧化应激和细胞凋亡，改善脓毒症心肌功能障碍。Sirt1是曲美他嗪心肌保护作用的关键分子，可能成为脓毒症心功能障碍治疗的潜在靶点。研究表明，选择性β1受体拮抗剂艾司洛尔具有改善脓毒症心功能障碍的作用，但其心肌保护作用机制尚不明确。Wang等研究显示艾司洛尔通过抑制半胱天冬酶﹣3和促凋亡基因Bax表达，上调抗凋亡基因Bcl﹣2表达；同时抑制脂多糖诱导的Jun氨基末端激酶（c﹣JunN﹣terminalkinase，JNK）/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen﹣activatedproteinkinase，MAPK）p38信号通路激活，改善心功能。McCreath等研究显示激活PGC1α/红细胞衍生核因子2样蛋白2（nuclearfactorerythroid2﹣like2，NFE2L2）保护性信号通路能够改善线粒体膜电位，减轻炎症反应，氧化应激损伤，调节细胞代谢状态，为脓毒症治疗提供新靶点。研究发现蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt2）基因敲除阻断TNF受体相关因子6（TNFreceptor﹣associatedfactor6，TRAF6）介导的Akt2泛素化和活化，能够改善脓毒症心肌收缩功能障碍，细胞内Ca2+稳态，细胞凋亡和线粒体损伤，发挥心肌保护作用。

脂多糖可诱导心肌细胞miR﹣21﹣3p表达增加，引起左心室短轴缩短率（fractionalshortening，FS）和射血分数减低。抑制miR﹣21﹣3p表达能够增加心肌收缩力，减少心肌细胞自噬作用，改善线粒体超微结构，抑制心肌病理性肥厚，进而改善心功能。Wang等研究证实，miR﹣21﹣3p通过调节目的基因SH3结构域包含蛋白2（sorbinandSH3domain﹣containingprotein2，SORBS2）的表达调节脓毒症心功能，抑制miR﹣21﹣3p可能成为脓毒症心肌功能障碍治疗的新策略。

5结论

脓毒症心功能障碍是严重脓毒症/脓毒性休克引起的心肌固有收缩和（或）舒张功能障碍，是一种可逆的“功能性”改变。组织多普勒、斑点追踪超声心动图等超声新技术能够定量评价整体和局部心肌功能，早期发现“亚临床”心功能障碍，优于传统超声，具有极大的临床应用价值。目前关于脓毒症心功能障碍的病理生理机制尚不明确，心肌抑制因子的直接抑制作用、线粒体功能障碍等线粒体相关机制、细胞凋亡等可能参与其分子机制，但仍需研究证实。目前针对脓毒症心功能障碍的心肌保护治疗尚未达成共识，法舒地尔、曲美他嗪、艾司洛尔等能够改善脓毒症心功能障碍，有待进一步研究探索心肌保护治疗策略。

文献来自中华危重症医学杂志（电子版）年6月第10卷第3期