一文搞定抗利尿激素不适当综合征

抗利尿激素不适当综合征（SIAD）是临床低钠血症最常见的原因，SIAD能继发于多种内外科疾病。低钠血症与死亡率增加密切相关，包括内科疾病、重症、肺炎、社区和癌症患者。但关于SIAD引起的低钠血症的临床研究数据较少，大多为所有原因引起的低钠血症的分析。此外，很多研究都是回顾性的，并且，对于SIAD的诊断标准也不一致。

意大利内分泌学会（IES）最近的一项调查研究显示，不足一半的内科医生使用有效的生化指标诊断SIAD，说明对SIAD的认识还存在一定距离。因此，IES对SIAD的诊断和管理进行了总结和建议，内容包括SIAD的病因、诊断、治疗以及预后。文章于近期在线发表在JEndocrinolInvest杂志上。

SIAD的病因

SIAD的临床和生化特征为正常容量性低钠血症，由于血浆中血管加压素（AVP）浓度升高，导致自由水的排出降低和尿浓度异常。然而，并不是所有的抗利尿作用都是继发于高血浆加压素水平，如肾源性抗利尿激素分泌异常综合征，抗利尿激素V2受体获得性功能突变引起。因此，「抗利尿激素不适当综合征（SIAD）」较「抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）」更为准确。

SIAD能继发于各种疾病，最常见的病因包括恶性肿瘤、中枢神经系统疾病、肺部疾病和药物，肿瘤是最常见的病因（24%），其次是药物（18%）、肺部疾病（11%）和中枢神经系统疾病（9%）。头颈部肿瘤、血液系统恶性肿瘤、泌尿系统肿瘤、胃肠道肿瘤常引起SIAD。AVP直接由肿瘤细胞分泌，因此，抑制肿瘤能降低血浆AVP浓度进而使血钠恢复正常。

SIAD的诊断

对于SIAD的诊断，临床实践中有三个相对独立的关键步骤：

1.确定正常容量性低钠血症；

2.排除其它引起正常血容量的原因，尤其是继发性肾上腺皮质功能减退；

3.鉴别SIAD的潜在病因。

确定正常容量性低钠血症

临床上低钠血症分为低血容量性、正常血容量性和高血容量性低钠血症三大类，不同的类别治疗方法不同。鉴别高容量性低钠血症通常比较简单，外周和骶部水肿、颈静脉压升高、肺水肿或腹水等临床症状。相反，严重低血容量尽管出现心动过速、低血压和皮肤粘膜干燥，但难以区分轻度脱水和血容量正常。此外，部分患者常存在多种并发症，可能导致低钠血症。

已提出一些计算方法以区分三种低钠血症。人和肽素（copeptin）与尿钠的比例可区分低血容量性低钠血症和SIAD，测定微量尿酸排泄能预测使用噻嗪类利尿剂的SIAD患者。但这些方法很少在临床实践中使用。仅根据临床经验很难区别轻度低血容量和正常血容量，而低血容量的情况下才能静脉滴注0.9%氯化钠。

排除其他正常血容量性低钠血症的原因

SIAD的诊断标准：

1.低血浆渗透压（mOsm/kg）；

2.尿浓度异常（尿渗透压mOsm/kg）；

3.尿钠30mmol/l；

4.临床血容量正常；

5.排除甲状腺功能减退或继发性肾上腺皮质功能衰竭。

一旦临床和生化检测确诊为正常血容量，下一步排除其它能引起类似表现的疾病。原发性烦渴很少引起低钠血症，但如果水摄入量超过自由水的清除能力，血钠浓度将下降，这种情况下，尿渗透压＜mOsm/kg，提示AVP分泌受到抑制，无抗利尿作用。

SIAD患者，尿渗透压mOsm/kg，表明尿浓度异常。一旦尿渗透压不适当升高，则需排除甲状腺功能减退症和糖皮质激素缺乏症。虽然低钠血症偶尔发生在严重的甲减患者，如放射性碘治疗后，但也有研究者称甲减与低钠血症的关系比较不大。目前，甲状腺功能检测仍是SIAD病因检查的一部分。

对SIAD患者，糖皮质激素检查更为重要。Addison’s病的临床表现与低血容量性SIAD的低血压、高血钾、低血糖不同，但继发性肾上腺功能减退患者，盐皮质激素分泌正常，与SIAD的生化特征相似。

如果肾上腺功能减退足以引起低钠血症，说明糖皮质激素严重缺乏，可能威胁到生命，但治疗比较容易。因此，鉴别诊断很重要。正常血容量性低钠血症的肾衰发生率不清楚，因为大部分低钠血症为回顾性研究，对下丘脑/垂体/肾上腺（HPA）轴功能的研究不明确。

研究显示，临床上仅35%的低钠血症患者测量基础血浆皮质醇，2%的患者进行促肾上腺皮质激素试验。即使在SIAD的前瞻性研究中，对HPA轴的研究数据也较少。

神经外科疾病引起正常容量性低钠血症较常见，50%蛛网膜下腔出血的患者发生低钠血症，其中90%血容量正常，10%因急性ACTH/皮质醇缺乏而出现低钠血症。颅脑外伤（TBI）后出现低钠血症较少见，发生率为15%～20%，但出现暂时性ACTH/皮质醇缺乏多见。因此，神经外科疾病引起低钠血症时需特别注意类固醇激素降低，垂体血管损伤可引起暂时性或永久性ACTH/皮质醇缺乏。

另外，还需仔细考虑近期类固醇治疗可能引起肾衰导致低钠血症。例如，吸入性类固醇激素治疗的患者出现低钠血症，测定清晨皮质醇能判断肾上腺皮质功能受抑制情况。

确定SIAD的病因

一旦SIAD的诊断符合上述标准，排除肾上腺功能不全后还需排除SIAD的可能病因。根据患者的具体情况可进行生化和放射性检查，不能明确诊断时，建议先进行脑部、胸部、腹部和骨盆CT扫描。另外，明确患者的药物史，有些药物可能导致SIAD，如5-羟色胺再摄取抑制剂和卡马西平。

SIAD的治疗

近些年已有许多关于SIAD引起低钠血症的治疗指南、建议和临床计算方法，但仍存在较大的分歧，尤其慢性低钠血症的二线治疗。但原则相同，如果是急性低钠血症，治疗指征则不同，治疗的紧迫性取决于脑刺激症状，而不是血浆钠浓度的绝对水平。

SIAD引发的慢性低钠血症

慢性低钠血症定义为低钠血症超过48小时。区别慢性和急性低钠血症的原因是大脑对血浆渗透压降低的适应能力。慢性低钠血症时，维持细胞内渗透压的物质从大脑向血浆中渗透，使血脑屏障的渗透压差降低，抑制了水从血浆进入大脑导致的脑水肿。慢性低钠血症可引起两种临床相关的效应：

很少出现脑水肿引起的脑刺激症状；

快速逆转低钠血症更容易导致渗透性脱髓鞘综合征。

1.SIAD的病程时间。有些SIAD只是暂时性的，可能不需要特殊治疗。例如，肺炎相关的轻度低钠血症可使用抗生素抗感染治疗后恢复，药物诱发SIAD仅需要停药。

2.治疗的潜在危害。感染相关的SIAD可能需要静脉注射抗生素和静液体循环支持，此时限制液体可能比低钠血症未治疗更危险。SIAD是蛛网膜下腔出血的常见并发症，但神经外科医生认为不宜限制体液，因为担心出现脑血管痉挛。这两种情况液体限制均不可取，而需要根据脑刺激症状决定其他治疗方法。

3.症状。低钠血症与步态不稳、骨折恶化风险增加以及骨质疏松发展有关，应对症治疗和改善生活质量。然而，关于对症治疗的证据不多。如果患者低钠血症的症状比较典型，SIAD的干预治疗则有临床依据。

4.并发症预防。目前没有证据表明治疗低钠血症可防止并发症，如骨质疏松症或骨折，因此，这方面需要进一步研究。

5.降低死亡率。研究显示，低钠血症会增加死亡率，然而，大多数研究没有区分是SIAD引起的还是其他原因引起的低钠血症。因此，目前还没有证据证明，治疗低钠血症能够改善SIAD患者的生存率。

液体限制

当前指南一致认为，液体限制是轻度至中度低钠血症的一线治疗方法，但并无随机对照试验证明其疗效和安全性。相比于其他疗法，液体限制具有便宜、易操作、无严重副作用等优点，但慢性患者难以长期坚持，不能维持在中至长期的治疗目标。此外，由于住院患者常需静脉注射抗生素、静脉输液或维持营养管理，因此，这类患者难以长期进行液体限制。

液体限制有一定的疗效，但需要注意以下几点：

1.液体限制必须包括所有液体，如静脉注射、汤和水果；

2.液体限制应控制在mL以内且低于每日尿量；

3.许多患者治疗反应较慢，需几天时间血钠才能达到正常范围，并且许多患者血钠浓度无法完全恢复正常；

4.钠摄入量必须满足尿钠的损失量。

液体限制并不是对每个患者有效。尿渗透压能反映AVP的生物活性，尿渗透压越高，则AVP的血浆浓度越高。尿渗透压＞mOsm/kg强烈提示液体限制效果不佳。美国和英国指南均推荐使用Furst公式（尿钠+尿钾/血浆钠），若比值1强烈提示液体限制治疗反应不佳。静脉注射抗生素使得液体摄入量1.5L/天，以及尿量低（1.5L/24h），均预示治疗效果不佳。因此，许多临床医生开始质疑液体限制作为SIAD一线治疗的作用。

地美环素

地美环素是四环素衍生物，能增加自由水的排出，进而导致肾源性尿崩症。肾脏水丢失过多会导致高钠血症，副作用包括可逆性氮质血症、偶发肾毒性，尤其是肝硬化、肝功能异常和光敏性皮疹的患者。

最近的荟萃分析未能确定地美环素的安全性或有效性，并且在许多国家，地美环素未批准用于治疗SIAD。研究显示，仅有3%的临床医生选择地美环素作为SIAD的一线治疗。尽管如此，多数临床指南将其作为二线治疗。

尿素

目前，尿素并没有广泛使用和批准用于治疗SIAD，但它能够增加自由水的排出，降低尿钠排泄，从而提高血钠浓度。副作用包括适应性较差，并可能导致氮质血症的发展。尽管如此，尿素已被欧洲指南推荐为SIAD的二线治疗的「首选」。

呋塞米+氯化钠补充

该方法的原理是袢利尿剂引起尿钠和水的排泄，而口服氯化钠将补充肾钠的丢失，最后净作用是排水，因而使血浆钠浓度升高。支持该疗法者认为，它同去甲金霉素或vaptans的效果一样能有效排水，而没有vaptans的成本问题，也没有去甲金霉素的副作用。尽管袢利尿剂与氯化钠联合有生理作用意义，但目前并没有随机对照试验数据支持这种联合治疗形式。

血管加压素受体拮抗剂

SIAD时血浆AVP浓度常常与血浆渗透压不成比例，AVP的抗利尿作用是SIAD出现低钠血症的主要原因。血管加压素受体拮抗剂（vaptans）能竞争性与V2受体结合，抑制AVP的作用，使自由水排出增加，治疗因SIAD引起的低钠血症。

在美国和欧洲，考尼伐坦可静脉用于治疗心力衰竭，托伐普坦可作为SIAD治疗的口服药物。研究显示，托伐普坦能够有效增加血钠浓度，并且不需要限制液体。尽管认为vaptans是治疗SIAD有循证学依据的有效药物，仍需注意重度低钠血症患者（mmol/L）使用vaptans的反应，以及是否存在纠正过度。另外，运动也要引起警惕，如果使用vaptans，应经常监测患者的电解质水平。

目前缺乏强有力的数据证实vaptans是否适用于所有的SAID，如轻或中度的低钠血症，因而需要更多的研究比较vaptans与其他治疗的有效性，另外，vaptans的成本问题也不能忽视。

SIAD的主要治疗方法总结

急性低钠血症

48小时内发展为低钠血症者称为急性低钠血症，其临床和治疗均与慢性低钠血症不同。急性低钠血症患者易在短时间内发生水肿和神经症状，死亡率和致命性并发症的发生率更高。

急性低钠血症的传统治疗方法是输注低剂量高渗（3%）氯化钠溶液，使血钠浓度在24h内增加至12mmol/L。但目前认为，4h内血浆钠浓度增加4～6mmol/L能有效降低急性低钠血症的死亡率，因为研究显示，血浆钠浓度增加5mmol/L可降低颅内压和逆转脑疝征象。快速治疗低钠血症的主要危害是发生渗透性脱髓鞘，且酗酒或营养不良的患者更易发生。渗透性脱髓鞘的特点是导致神经系统后遗症。因此，在快速纠正血钠的同时，应仔细和频繁（每两小时）监测血钠浓度。

如果血钠浓度纠正过度，可静脉注射葡萄糖和或去氨加压素使血钠浓度再降低到安全临界值。

SIAD的预后

尽管有明确证据显示，低钠血症增加死亡率风险，但仍存在两个问题：低钠血症本身而不是基础病因引起电解质失衡与死亡率增加的关系，其次，低钠血症相关的死亡率是否与SIAD有关，而不是其他原因引起低钠血症，例如，高容量性低钠血症时心衰和肝衰增加死亡风险。也有证据显示，低钠血症增加死亡率，部分原因是血浆低钠而不是基础病因引起。

由于缺乏SIAD预后的研究数据，因而无法确定最有效的治疗方案。研究发现，患者的长期生存率取决于SIAD的病因，恶性肿瘤是死亡率较高的主要因素。此外，低钠血症可独立影响SIAD预后。有报导，小细胞肺癌、肝癌、恶性胸膜间皮瘤、转移性肾细胞癌和其他肿瘤患者的生存时间较短。但仍需进一步前瞻性研究探讨低钠血症的治疗对死亡率的影响。

总结

近年来，越来越多的研究开始探讨低钠血症的临床治疗效果。尽管加压素受体拮抗剂作为当前SIAD的特异性治疗方法，但对其自然病史、药物治疗反应和死亡率这些基本信息尚不清楚，因此，还需进一步开展相关研究，为SIAD的治疗提供科学的证据。

编辑：汪小鱼

图片：Shutterstock.







































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