病理妊娠与遗传妊娠期糖代谢异常的母儿

作者信息

作者：王子莲祝彩霞

作者单位：医院妇产科

基金项目：广东省自然科学研究项目（S7）

来源：《妇产与遗传（电子版）》年第2期

妊娠期糖代谢异常；母婴遗传；糖尿病，妊娠；糖尿病合并妊娠

R.C

随着经济发展和人们生活水平的提高，妊娠期糖代谢异常的发病率逐年升高［1］。妊娠期糖代谢异常包括妊娠期糖尿病（gestationaldiabetesmellitus,GDM）和孕前糖尿病（pregestationaldiabetesmellitus,PGDM）。其中，妊娠前患有1型或2型糖尿病称为孕前糖尿病，其对母儿产生严重不良影响。妊娠期糖尿病在不同的种族和发展中国家发病率有所不同，国际糖尿病联合会（InternationalDiabetesFederation）统计分析全球大约有16%的孕妇出现血糖升高，新标准下我国妊娠合并糖尿病的患病率高达17.5%。妊娠期糖代谢异常不仅促进各种妊娠期并发症的发生，还与胚胎发育、子代生长发育及远期并发症相关［2］。研究表明，围产期监护能改善妊娠期糖代谢异常孕妇的妊娠结局，其中严格的血糖控制、规律的产前检查和早期诊治并发症有助于提高活产率、降低母儿不良并发症的发生［3-6］。糖尿病的遗传学病因至今仍然不明，目前发现至少40个等位基因与2型糖尿病的发病相关［7］，与1型糖尿病相关的易感基因则有60多个［8］。但基因遗传仅能解释5%～10%的糖尿病的发病，其他因素还包括表观遗传、营养条件、环境等因素的作用。本文对妊娠期糖尿病对母儿遗传代谢的影响综述如下。

一、糖代谢异常对胚胎发育的影响

研究发现，妊娠期糖代谢异常影响胚胎发育，从而导致胎儿宫内生长受限、母胎代谢异常、胚胎发育异常等。

1.胎儿宫内生长受限：胎儿宫内生长受限常见于母亲处于进展型糖尿病并发血管病变期或合并胎盘功能不全。研究发现，母体高血糖状态可诱导Pdx1表达下降，Pdx1是β细胞分化和2型糖尿病母婴遗传的重要作用因子；同时，Pdx1表达下降诱导组氨酸H3和H4乙酰化作用下调，进而降低Pdx1表达激动子H3K4me的复制而进一步加剧Pdx1表达的降低，从而影响母胎血糖进一步失衡，引起胎儿生长发育，最终导致胎儿宫内生长受限［9］。

2.母胎代谢异常：妊娠期糖代谢异常通过产生活性氧引起氧化应激［10-11］，导致母胎代谢性疾病如高血糖症、高血酮症、花生四烯酸、肌醇和前列腺素代谢异常等发生［11-14］。母体高血糖水平可激活甲基化酶MLL5的糖基化(GlcNAcylation）从而上调甲基化酶MLL5的表达［15］，同时，乙酰氨基葡萄糖转移酶(o-linkedn-acetylglucosamin,OGT)调节谷氨酸和葡萄糖代谢［16］，进而影响组氨酸的乙酰化而影响代谢异常［17］。

3.胚胎发育异常：在妊娠期糖尿病动物模型中发现高血糖导致胚胎心脏发育异常及神经管畸形［18］，但在相同的高血糖水平下，只有少部分动物分娩畸形胎儿［19］，这提示妊娠期糖尿病存在遗传差异。研究发现随着母体血糖浓度升高，胚胎和胎儿体内的活性氧也逐渐升高［20］，当活性氧浓度增加，胎儿细胞抗氧化的能力下降，从而激活先天性畸形路径：细胞膜改变、线粒体作用失调和细胞凋亡［21］。目前关于母体糖代谢异常导致胚胎发育异常的机理仍不明确，遗传和表观遗传在胚胎发育以及代谢性疾病的发展中起着至关重要的作用。糖代谢异常的表观遗传基于高血糖宫内环境的非基因序列改变所致的基因表达水平变化，如DNA甲基化、组氨酸重组和非编码RNA序列（non-codingRNA，ncRNA）等［22］。研究发现，表观遗传具有可遗传性，转录后组氨酸重构和编码基因的突变与先天性疾病的发病相关［23］。表观遗传具有可逆性，转录因素如HIF-1a（hypoxia-induciblefactor1a）或ncRNA的作用会随发育和环境改变而下降［24］，而内含子、启动子、母体效应、休眠转座子激活、沉默子和激动子等在表观遗传现象相互作用下使高血糖宫内环境后期修饰得到时间和空间上的纠正而使胚胎向正常方向发育。

目前认为，妊娠期糖代谢异常对胚胎发育影响的可能机制如下：(1)染色质改变：在糖尿病诱导下胚胎发育机制研究中，能检测到大量编码DNA和染色质重构酶表达［25］，长期暴露于高血糖的胚胎，糖代谢通过柠檬酸裂解酶通路与组氨酸乙酰化联系［26］，诱导氧激活途径促使Pax3位点的DNA甲基化状态［27］，从而引起染色质重构；（2）遗传作用：高血糖在宫内环境下可诱导易感基因表达增多和决定基因的激活，从而导致胚胎发育异常［28］；（3）不完全显性遗传中的表观遗传作用，血糖水平的差异影响不完全显性基因的表达［29］；(4)营养结构差异，多元维生素和叶酸的补充可改善胚胎神经管畸形的发生率［30］。

二、妊娠期糖代谢异常对子代近期影响的遗传学基础

妊娠期糖代谢异常可引起巨大儿、大于胎龄儿、早产、围产期死亡、新生儿心肌肥厚、新生儿呼吸窘迫综合征（respiratorydistresssyndrome,RDS）、新生儿低血糖和新生儿高胰岛素血症等近期影响。

母体高血糖可通过胎盘屏障诱导胎儿胰岛β细胞释放胰岛素促进胎儿发育，同时母体的胰岛素抵抗和炎症反应进一步影响巨大儿的发生。Worda等［31］发现脂联素可降低肝脏葡萄糖的生成和上调脂肪酸的氧化，从而降低胰岛素抵抗，妊娠期糖代谢异常的孕妇中脂联素水平降低，诱导巨大儿发生。高血糖和不良妊娠结局：认为脐血C-肽水平、新生儿低血糖血症与巨大儿相关，巨大儿患低血糖血症和高胰岛素血症风险增高［32-33］;脐血胃饥饿素水平与新生儿体重负相关［34］;血清胃饥饿素水平与适于胎龄儿和大于胎龄儿正相关，而与小于胎龄儿负相关［35］。

妊娠期糖代谢异常的孕妇糖化血红蛋白水平和早产相关，同时其胎儿围产期死亡率明显增高（OR=1.50,95%CI=1.15-1.96,P＜0.01）［36］，5%～10%母亲患有PGDM的子代有先天性疾病［37］。研究发现，神经管畸形和心血管畸形是妊娠期糖尿病最常见和严重的胎儿并发症［37］，而先天性疾病是围产儿死亡的主要原因。妊娠期糖代谢异常导致胎儿高胰岛血症，进而影响胎儿肺表面活性物质的合成而导致新生儿呼吸窘迫综合征的发生，增加围产儿死亡风险。

三、妊娠期糖代谢异常对子代远期影响的遗传学基础

研究发现，妊娠期糖代谢异常对子代心血管疾病、神经衰弱、强迫症、焦虑症等神经官能症（神经精神症）的发生率及学习和认知能力均有影响。

Stodgell等［38］认为母亲患有妊娠期糖代谢异常的子代携带糖尿病和肥胖症的易感基因，其并发肥胖症和糖尿病的风险明显高于目前血糖正常的子代。母亲糖代谢异常的子代平均体重指数（bodymassindex，BMI）比正常组的BMI要高2.6kg/m2（P=0.）［39-40］。Plagerman和Harder［41］研究认为母乳喂养有助于降低子代超重发生率和代谢综合征的发病率。母亲妊娠期糖代谢异常的子代成年期出现循环系统内皮细胞黏附因子如整合素和选择素等因子的增多和心血管疾病的风险比母亲血糖正常的子代高。血管内皮细胞集落形成细胞长期暴露于母体高血糖状态下导致血管内皮细胞受损和毛细血管生成减少，从而引起妊娠期糖代谢异常的子代并发心血管疾病风险增加［42-43］。同时，高血糖可使胎儿形成糖基化终产物、激活PKC和氨基已糖通路产生大量氧自由基和减少自由基清除剂，诱导血管损伤导致心血管疾病发生［44］。实验发现，在高血糖血症中miR-表达上调，糖尿病心脏病的心肌组织中miR-a表达下调和糖耐量异常患者中miR-表达上调［45-48］。

Ornoy等［49］研究发现母亲为妊娠期糖尿病组的儿童Bruininks-Oseretsky行为学量表中的得分较正常组低，学习障碍发生率较高，同时其多动症发病率增高以及言语智商较低。Nomura［50］应用DSM4标准量表进行多动症的测试发现，母亲患妊娠期糖尿病的儿童多动症患病率是母亲血糖正常组的2倍，母亲患有妊娠期糖尿病和低经济收入的儿童往往智商和语言能力较差。妊娠期糖尿病会使胎儿代谢紊乱，进而加速了其后期发育的微异常。研究发现患有糖尿病合并尿酮的小孩智商较低［51］,其认知和语言能力较差［52］，这可能与胚胎发育中宫内高血糖状态影响胎儿智力发育相关，具体机制尚不明确［53］。

四、总结

糖尿病是一种严重威胁母婴健康的疾病，妊娠期糖代谢异常对母儿遗传影响是基于遗传，同时受营养结构、环境影响和表观遗传相互作用的过程。目前认为孕前和孕期严格控制血糖有助于降低糖尿病引起的胎儿发育异常和子代近期及远期并发症，但其机制仍需要进一步研究，这将有助于降低妊娠期糖代谢异常对母婴的影响。

参考文献

［1］AnnaV,vanderPloegHP,CherungNW,etal.Sociodemographiccorrelatesoftheincreasingtrendinprevalenceofgestationaldiabetesmellitusinalargepopulationofwomenbetweenand［J］.DiabetesCare,,33(12):-.

［2］ReeceEA.Diabetes-inducedbirthdefects:whatdoweknow?whatcanwedo?［J］.CurDiabRep,,12(1)：24-32.

［3］CorreaA,GilboaSM,BottoLD,etal.Lackofpericonceptionalvitaminsorsupplementsthatfoolacidanddiabetesmellitus-associatedbirthdefects［J］.AmJObstetGynecol,,(3):e-.e.

［4］GreeneMF,HareJW,ClohertyJP,etal.First-trimesterhemoglobinA1andriskformajormalformationandspontaneousindiabeticpregnancy［J］.Teratology，(39):-.

［5］GreeneMF.Diabeticembropathy:movingbeyondthediabeticmilieu［J］.Teratology.,63(3)：-.

［6］Martinez-FriasML.Epidemiologicalanalysisofout







































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