先天性肾上腺皮质增生症21羟化酶缺陷诊

先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是一组由肾上腺皮质类固醇合成通路各阶段各类催化酶的缺陷，引起以皮质类固醇合成障碍为主的常染色体隐性遗传性疾病。CAH以21羟化酶缺陷症（21-OHD）最常见，本症有发生致命的肾上腺失盐危象风险，高雄激素血症致生长和性腺轴紊乱。但本症有确定的药物治疗。

中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢病学组专家结合国内外对21-OHD诊治的循证依据，制定了《先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识》，以提供国内儿科内分泌和相关医学专业人员参考，规范和优化我国21-OHD的临床诊治，原文发表于中华儿科杂志年8月第54卷第8期。

病理分型

分型有助于指导临床诊治。21-OHD分为两大类型I：（1）典型21-OHD：按醛固酮缺乏程度又分为失盐型和单纯男性化型；（2）非典型21-OHD（NCAH）。

诊断

临床谱带宽，诊断依靠临床表现、生化和激素检测综合判断，必要时应用基因诊断。

临床表现

1.失盐表现

醛固酮低下致失盐危象常是典型失盐型在生后早期首发表现，呈现以低血钠、低血容量为主要特征的休克，伴或不伴低血糖；有高钾血症是与其他低血容量性休克鉴别点。

2.高雄激素血症

不同年龄表现不一。女性患儿宫内在外生殖器分化的窗口期受高雄激素作用，使原始生殖结节向男性分化；出生时性别模糊，外阴不同程度男性化。轻度的为孤立性阴蒂肥大，最严重者酷似阴囊型完全性尿道下裂伴隐睾的男性。

3.其他表现

皮肤和黏膜色素增深，以乳晕和外阴为显，部分患儿可无此改变。

辅助检查

1.血清17-OHP

17-OHP升高是21-OHD的特异性诊断指标和主要治疗监测指标。（1）OHP＞nmol/L（ng/dl)）时考虑为典型的21-OHD；（2）6～nmol/L（～ng/d1）时考虑为非典型；（3）＜6nmol（ng/dl）时不支持CAH或为NCAH。

2.基础血清皮质醇和ACTH

典型患者血清皮质醇低下伴ACTH升高。

3.雄激素

雄激素升高显著程度依次为雄烯二酮、睾酮和DHEA、DHEAS。雄烯二酮与17-OHP有较好的相关性，诊断和监测意义最佳。

4.血浆肾素和醛固酮

肾素在典型失盐型升高，但诊断特异性不高。反之，部分非失盐型患者肾素也可升高，对无明显失盐患者是否联用理盐激素治疗有一定指导意义。

5.失盐的生化改变

生化改变无诊断特异性。

6.皮质醇代谢产物测定在诊断和筛查中应用

用于诊断各类肾上腺疾病，目前尚未在临床作为常规检测。

7.影像学检查

对出生时性别模糊的婴儿应按性别发育障碍疾病（DSD）诊断流程，在生后尽早作B超检查了解有无子宫。儿童期起病，肾上腺的B超和CT等影像学检查有助于肾上腺肿瘤或其他。肾上腺（发育不良）病变鉴别。

8.染色体和基因诊断

婴儿期发现有皮质醇低下者，无论有无性别模糊(尤其女性表型)都必须做染色体检查，以与非21-OHD的其他病因的DSD鉴别。由于临床谱带广，对临床不能确诊21-OHD或需与其他相关疾病鉴别时，必须做基因诊断确诊。

鉴别诊断

21-OHD的鉴别诊断包括了与21-OHD以外的CAH鉴别和非CAH的皮质醇合成减低和（或）伴高雄激素的疾病鉴别。

治疗治疗目标

按照21-OHD不同型别制定治疗目标。治疗目标包括替代生理需要以防止危象发生，同时合理抑制高雄激素血症。治疗方案需个体化。

皮质醇替代治疗方案总建议

氢化可的松（HC）是基本和终生的替代治疗，失盐型需联合9-α氟氢可的松（FC）。建议分别按照患者尚在生长中和已达到成年身高情况制定方案（表1中a和b）。未停止生长者只用氢化可的松替代（表1中a）。达到成年身高后可以给半衰期相对长的制剂（表1中b）。

氢化可的松的替代治疗方案

在参照药代动力的原则上建立个体化方案。

1.按年龄设定剂量

建议婴儿期用低剂量[8～12mg/（m2?d）]，只需覆盖皮质醇生理分泌量。大于1岁至青春期前10-15mg/（m2?d），控制雄激素在青春前期正常范围内。青春期氢化可的松清除率增高，尤其是女孩，剂量需相对大，但为避免对生长的负面影响，建议不超过17mg/（m2?d）。任何年龄均需个体化用尽可能低的剂量，成年身高与氢化可的松剂量呈负性关系。

2.分次方案原则

参照氢化可的松药代动力参数，氢化可的松每日总量至少分2次服用，以3次为宜（血药浓度能维持在最低生理剂量平均6-7h）；分次太多会致各剂药量叠加。

3.监测和剂量调节

至今虽尚无单个的实验参数和临床的指标能用于评价氢化可的松剂量的合理性，但可以认为，实验参数可作为近期的判断指标，骨龄和线性生长则反映了阶段性控制状态，两者需有机结合综合判断。

（1）内分泌激素监测

主要监测早晨空腹，未服氢化可的松前测定的17-OHP和雄烯二酮，两者测值需综合判断。皮质醇和ACTH不能作为21-OHD的监测指标，尤其当ACTH在正常范围时提示治疗过度。

（2）临床监测

监测体格生长指标、青春发育进程和骨龄。监测间隔建议：3个月龄以内每月1次，其后3个月1次至2岁。年龄≥2岁幼儿半年随访1次，学龄期起1年1次，进入围青春期时按需4～6个月1次，成年期可1年1次。2岁起检查骨龄，每年1次，但如发现线性生长加速时应按需及时复查。中枢性性早熟是常见合并症，为及时发现，6岁起需密切注意第二性征和按需半年检测1次骨龄。

盐皮质激素替代治疗

1.治疗原则和目标

约75％的21-OHD患者醛固酮低下，早期诊断和替代治疗减少了失盐危象的死亡率；但需防止过量引起的医源性高血压，维持失盐和过量问的平衡。

2.制剂和剂量

FC是目前唯一的理盐激素剂，其生物半衰期长达18～36h，可以每天1次服用，但建议等分2次服。

剂量按对盐皮质激素敏感性的年龄改变规律设置（表1中a）。新生儿和婴儿期FC建议～μg/（m2?d）（50～μg/d），对未添加半固体食物喂养的乳儿需额外补充食盐1～2g/d。1岁后FC剂量相应减少，青春期和成人期更少。

对有肾素升高的SV型患者，FC能协同抑制雄激素，减少GC剂量，但应监测，避免医源性高血压。

3.监测和剂量调节

为防止医源性高血压，需定期监测血压、血钠、钾和血浆肾素作为调节FC剂量依据。临床指标：婴儿体重不增可能提示剂量不足（隐性脱水），过量者可能有隐性水肿而致体重增加。发生高血压时立即停用FC，至正常后，在严密监测下按需恢复替代（FC引起的高血压是暂时的）。需要增加剂量时，应分次给药和逐步增加。天气炎热或激烈运动时，鼓励额外补充食盐。随访间隔时间同氢化可的松替代监测。

NCAH的治疗建议

1.治疗原则

对NCAH患者一般不需要GC治疗。建议应用GC仅限于高雄激素血症引起的后果：未停止生长个体呈现阴毛早现伴骨龄和生长加速，对青春发育和成年身高产生明显负面影响。应激时一般不需额外补充GC。严重痤疮和多毛等，GC一般无效，建议只作对症治疗。

2.制剂和剂量

GC治疗尚无成熟的治疗共识。对未停止生长个体用氢化可的松为宜，应用前述青春期剂量，分3次服。对青春期接近或已达成年身高者，可用泼尼松2.5～7.5mg/d，分两次服；或地塞米松0.25～5.00mg/d，睡前一次或分早晚两次服。各方案均需监测过量表现，地塞米松致库欣综合征和心血管、代谢的负面影响较泼尼松为强。

3.高雄激素的对症治疗

已达成年身高青春期女性患者，口服避孕药能经抑制雄激素在卵巢中合成和增加肝性激素结合球蛋白（SHBG）的合成，改善痤疮和多毛。二甲双胍除改善糖耐量外，也能使17-OHP、睾酮、雄烯二酮和DHEA下降，但对儿童青少年尚需积累更多经验。

应激状态和疾病时GC的剂量

1.非外科应激的建议剂量

需增加氢化可的松的剂量的应激情况主要是发热或感染性疾病，对于心理情绪应激和运动（剧烈运动或较长时间的中等量运动）不强调增加氢化可的松剂量，但需监控血糖。

感染性疾病时的剂量建议：轻中度感染（发热体温高于38℃、中等重度腹泻）增加至原剂量2～3倍，分4次服用至病愈。重度应激（体温高于39℃、腹泻呕吐伴脱水）增加至原剂量5倍，分4次服用至病愈。也可以按年龄调整每日剂量：1岁以下25mg，1～5岁50mg，≥6岁mg。已达到成年状态者上午60mg，下午30mg（或等效剂量的长效制剂）。不能口服时用胃肠外给药（肌注或静脉）。病愈后在1周内逐步减量至原替代量。

氢化可的松有一半的理盐作用，使应激时不强调FC加量。需注意患儿的肾上腺髓质也有发育不良，血儿茶酚胺低下；应激时（包括剧烈运动）与皮质醇的不足叠加可致低血糖。

不需住院的外伤或中、小手术（包括大的拔牙手术等），可以按以上方案增加剂量。轻度的发热或流涕不建议增加GC剂量，不宜为害怕发生危象而盲目增加替代剂量。

2.外科应激的建议剂量

需要住院和麻醉的中、大手术患儿，在术前就需开始增加剂量，按以下程序补给氢化可的松（表2）。无醋酸去氧皮质酮制剂时，因麻醉需禁食者，可在术前清晨用小量清水吞服FC原替代量。

氢化可的松半衰期短，对于大手术可应用长效的甲泼尼龙以保证覆盖整个手术时段。但甲泼尼龙无理盐作用，故术前清晨需用少量水吞服原来的替代量。下午手术者，上午正常服用原来上午的氢化可的松和FC。因患儿的髓质功能不佳，需术中输注0.25％GS和0.45％盐水，防止低血糖和保证血容量。

并发症监测医源性库欣综合征

雄激素显著受抑制时，常致GC替代过量。治疗中应监测生长速度（减慢）、体重、体质指数（BMI）、血压和其他库欣综合征相关临床指标。

肾上腺皮质占位性病变

肾上腺皮质占位性病变（腺瘤）是21-OHD不少见的并发症，儿童期已可发生腺瘤，尤其监测指标控制差者。建议按需做肾上腺的CT或MRI检查。

睾丸内肾上腺残余瘤（TART）

1.概况

TART是肾上腺内残留的性腺原基细胞过度增殖性良性病变，是CAH不少见的并发症。建议3岁后每年行睾丸B超检查，尤其围青春期。早期诊治可避免瘤对睾丸的不可逆性损害后果。

2.诊断

依据临床和影像学检查。瘤体大时，触诊发现睾丸质地硬或伴质地不均，瘤体小时触诊难以发现。

3.治疗

为保护瘤外正常睾丸组织功能，对瘤体较大的儿童和青春期患者，应及早行TART剔除术。也有对儿童或青春期TART患者应用大剂量皮质醇治疗，可使B超显示的瘤体缩小或消失。

本共识建议应重视新生儿21-OHD筛查阳性者和生后早期有症状婴儿的规范诊断。21-OHD诊断需综合判断包括17-OHP在内的各相关激素测值以及必要的基因检测。皮质醇替代治疗目标是防止危象和保证正常生长和青春发育以及保护远期生殖健康。替代治疗剂量和方案应结合年龄和发育期个体化设定，并尽可能控制在最低有效剂量，避免对生长的抑制和发生医源性库欣综合征。盐皮质激素替代治疗需要在为防止失盐危象同时，







































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