药物与肾毒性

肾脏因其解剖学和生理学上的特点而易受到药物损害。

一是肾脏血液丰富。每分钟流经肾脏的血液约为ml，相当于心输出量的20%～25%。因此，药物可随血液大量、快速地流经肾脏，并经过肾小球滤过，肾小管分泌和重吸收，使肾组织较其他器官更易暴露于药物中而受到损害。

二是肾小球内皮细胞面积大。肾脏毛细血管极为丰富，肾小球内皮细胞总面积约1.5m2，与腹膜面积相似。因此，药物参与形成的抗原一抗体复合物易于在肾小球沉积，造成过敏性肾损害。

三是肾小管的分泌和重吸收。由肾小球滤过的物质，经肾小管对水、钠的重吸收，使药液浓缩，加之肾小管对药物的分泌使近端小管上皮细胞内的药物浓度大大高于血浆，造成药物对小管的直接毒害作用。

四是髓质的逆流倍增机制。肾髓质存在逆流倍增机制，使小管内的药物浓度逐渐升高，尤其在髓质乳头区，其浓度显著升高，易造成药物性肾损害。此外，供应髓质的血液只占肾血流的6%。因此，某些药物引起肾缺血时，更易造成髓质和乳头区的损害。

五是肾小管的酸化作用。肾小管的功能之一是维持机体酸碱平衡，依靠近端和远端肾小管的泌氢作用。肾小管在酸化过程中，尿液pH值降低，这使某些药物的溶解度也随之降低，形成药物结晶或与肾小管分泌的T-H蛋白结合形成管型，阻塞肾小管。

六是其他因素。儿童、成年人、肾功能减退或原有肾脏疾病者，因药物排泄较漫，肾脏对肾毒性药物敏感性增高，更易发生药物性肾损害。

药物对肾的损害。

1、直接毒性作用。药物流经肾脏时，与肾组织各部分充分接触，尤其在髓质和肾小管内，药物浓度较高，可直接损伤肾组织。此种损伤和药物剂量及用药时间有关，多见于大量、长期用药者。当药物在肾小管内达到一定浓度时，可改变上皮细胞膜的通透性、破坏线粒体功能，导致上皮细胞坏死。

2、免疫反应。药物通过变态反应形成抗原一抗体复合物，并沉积于肾小球基膜及小动脉基膜，造成肾损害。此外，药物还可作为半抗原，与体内蛋白结合形成抗原，通过免疫反应机制损伤肾脏，此种损伤方式与药物剂量无关。

3、血流动力学改变。药物引起的血压下降、休克、脱水造成有效血容量降低，肾脏缺血、缺氧而出现肾损害。某些药物抑制前列腺素的合成，使肾血管收缩+肾血流减少而致肾损害，或髓质缺血而出现肾乳头坏死。

4、梗阻性肾损害。某些药物在尿中形成结晶并沉积于远端肾单位，造成尿路梗阻；造影剂可使肾小管分泌的T-H蛋白形成管型，阻塞肾小管；麦角酰胺可引起腹膜后纤维化，造成尿路梗阻，抗凝剂引起出血，血块可造成梗阻性肾病。

5、肾外损害。某些药物对肾脏的损害是通过肾外因素造成的，如青霉素引起的过敏性休克所致的急性肾衰；皮质激素使蛋白质分解代谢增强可引起氮质血症；维生素D影响钙磷代谢可引起间质性肾炎和肾钙化。

引起肾损害的常见药物有以下几种：

　　一、抗生素

　　氨基糖苷类，代表药物是庆大霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、链霉素，容易引起急性肾小管坏死、急性肾衰。

　　头孢菌素类，代表药物是第一代头孢菌素：先锋霉素Ⅰ、先锋霉素Ⅱ、先锋霉素Ｖ、头孢拉定、头孢哌酮，容易引起急性间质性肾炎，肾小管坏死。

　　青霉素类，代表药物是甲氧西林、氨苄西林、青霉素，容易引起急性间质性肾炎、急性过敏性血管炎、肾小球肾炎、急性肾衰。

　　磺胺类，如磺胺嘧啶、新诺明，容易引起梗阻性肾病、过敏性血管炎、间质性肾炎、肾病综合征。

　　两性霉素Ｂ，容易引起氮质血症、肾小管坏死。

　　多粘菌素类，代表药物是多粘菌素Ｂ。容易引起肾小管坏死。

　　二、非甾体抗炎药，代表药物是阿司匹林、消炎痛、非诺洛芬，容易引起肾小管坏死、间质性肾炎、肾乳头坏死。

　　三、抗肿瘤药物，比如环磷酰胺，容易引起出血性膀胱炎。链脲霉素，容易引起范可尼综合征、肾性尿崩症、肾小管坏死。顺铂，容易引起肾小管坏死、急性肾衰。甲氨蝶吟，容易引起梗阻性肾病、肾小管坏死。生物制剂类的药品，比如干扰素，容易引起急性肾衰、肾病综合征。白介素－２，容易引起肾前性急性肾衰。

　　四、环孢菌素Ａ，容易引起急性肾小管坏死、可逆性急性肾衰、环孢素相关性肾病、溶血性尿毒症、原发性肾功能丧失（起始剂量大于１５毫升／千克）。

　　五、利尿剂，代表药物是氢氯噻嗪、呋塞米。容易引起肾小管功能障碍、肾功能减退。

　　六、脱水剂，代表药物是甘露醇、低分子右旋糖酐。容易引起渗透性肾病（肾小管上皮细胞肿胀变性）、急性肾衰。

　　七、生物制剂，代表药物是疫苗、抗毒素、抗血清，容易引起急性肾小球肾炎。免疫球蛋白类的药物，容易引起肾前性急性肾衰。白蛋白药物，容易引起蛋白超负荷性肾病、梗阻性病。

　　八、维生素类，代表药物是维生素Ｄ、维生素Ａ，容易引起钙化性肾病、肾结石。维生素Ｃ类药物，容易引起尿酸盐结石。

　　九、造影剂，容易引起急性肾小管坏死、急性肾衰、梗阻性肾病。

　　十、金属制剂，比如金诺芬，容易引起膜性肾小球肾炎。汞、硫酸铜、硫代硫酸铋、铁制剂等药物，容易引起肾小管坏死、急性肾衰。

　　十一、青霉胺易引起免疫复合物性肾小球病变。抗凝药、止血药，容易引起梗阻性肾病。血管紧张素转换酶抑制剂，容易引起免疫复合物性肾小球病变。西咪替丁，容易引起急性间质性肾炎。普鲁卡因、奎尼丁、丙硫氧嘧啶等药物，容易引起狼疮性肾炎。

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