继教园地心房颤动与脑卒中风险关系新进

本文来源：中华心律失常学杂志,,22(6):-.

心房颤动(房颤)是成人中最常见的持续性心律失常，是目前影响到发达国家1%～2%人口的主要公共健康问题。年全球疾病研究数据显示全球房颤患者总数约万人，占全球总人数的0.5%。年中国房颤流行病学调查显示，我国成人房颤患病率为0.2%，并且随着年龄的增长逐年增加，80岁以上房颤患者患病率高达8.3%。房颤是缺血性脑卒中与系统性栓塞的重要危险因素，可使脑卒中的风险增加4～5倍。房颤所导致的栓塞事件中85%是脑卒中，与非房颤相关的脑卒中治疗相比，房颤所致脑卒中预后较差，病死率和致残率更高。

一、心房颤动负荷与

脑卒中风险关系

1．心血管植入型电子器械与房颤负荷：

随着电子技术的发展，心血管植入型电子器械(cardiacimplantableelectronicdevice，CIED)，包括起搏器、植入型心律转复除颤器(implantablecardioverterdefibrillator，ICD)与植入式循环记录仪的植入量日益增加。CIED可以通过感知心房活动，精确、连续地记录心脏节律，如房颤的发生。房颤负荷即在一个特定的随访期间内，由CIED记录到的患者每次发作时房颤持续时间，利用CIED描述房颤发生以及持续的动态过程。

2．房颤负荷与脑卒中风险的复杂关系：

目前临床上常用的评估房颤患者脑卒中风险的评分系统包括CHADS2和CHA2DS2-VASc。年欧洲心脏病学会年会发布《欧洲房颤管理指南》中仍然推荐利用风险分层来评估房颤患者的脑卒中风险并指导抗凝。然而，约10%～15%的房颤患者没有脑卒中相关危险因素，仍有发生缺血性脑卒中的风险。指南中并没有考虑房颤类型及不同的房颤负荷对脑卒中风险的影响。临床上房颤的持续时间以及发作频率因人而异，房颤负荷与脑卒中的关系尚未确定。

最新研究表明房颤的类型可能会影响脑卒中风险。Vanassche等通过分析超过例非抗凝患者指出阵发性房颤、持续性房颤、永久性房颤对于脑卒中风险的影响具有明显梯度增加的趋势，分别为2.1%、3.0%和4.2%。在这项研究中，永久性房颤与阵发性房颤调整后的危险比(HR)为1.83(95%CI1.43～2.35，P0.)，持续性房颤与阵发性房颤调整后的HR为1.44(95%CI1.05～1.98，P＝0.02)。Takabayashi等对例日本房颤患者的分析也得出相似的结论，阵发性房颤发生脑卒中的风险明显低于持续性房颤和永久性房颤(非口服抗凝药患者：HR＝0.45，95%CI0.27～0.75，P0.01；口服抗凝药患者：HR＝0.59，95%CI0.35～0.93，P＝0.03)。以上两项研究均证明了不同类型的房颤所致脑卒中风险各不相同。

房颤负荷概念的提出使房颤成为一个连续变量，更多学者开始探究房颤负荷与脑卒中风险之间的关系。Boriani等结合房颤负荷与CHADS2和CHA2DS2-VASC评分，分析了16例平均年龄70岁且植入CIED的非永久性房颤患者，经过为期2年的随访发现，房颤负荷临界值≥1h时脑卒中危险比最高(HR＝2.11，95%CI1.22～3.63，P＝0.)。Gonzalez等分析了例平均年龄(74±12)岁且植入双腔起搏器的无房颤病史患者，经过(6.6±2.0)年的随访，得出房颤负荷临界值≥5min且1d时脑卒中死亡率危险比最高的结论(HR9.65，95%CI1.56～59.9，P＝0.)。Shanmugam等研究表明房颤负荷≥3.8h时栓塞的风险将增加9倍(P＝0.)。以上研究均证明了房颤负荷与脑卒中风险的增加有关。

有学者提出将房颤负荷纳入评估栓塞风险的分层中，并尝试在所检测到的房颤负荷基础上做出抗凝治疗的决定。ANGELS房颤小组为例植入ICD的房颤患者指导抗凝治疗，口服抗凝药治疗患者的比例从开始的46.1%增加到观察期结束后的72.6%。Martin等随机选取例植入双腔起搏器及ICD的患者，比较依据现有指南指导临床抗凝和应用远程心律监测设备指导临床抗凝两组之间终点事件(脑卒中、全身栓塞和出血)的差异，经过2年的随访，两组之间终点事件差异无统计学意义。该研究大多数病例应用华法林抗凝，其起效时间长，治疗期间国际标准化比值(INR)尚未达标可能影响试验结果。

尽管房颤负荷与脑卒中风险密切相关，但随着随访时间延长，有研究发现一些既往有或无房颤病史的患者，在发生缺血性脑卒中时或发病前并未检测到心房高频事件或房颤的发生。Brambatti等研究分析了例植入起搏器和ICD、平均年龄≥65岁、有高血压病史且无房颤病史的的患者，经过2.5年的随访，51例患者出现了脑卒中或系统性栓塞事件，只有4例患者在脑卒中或系统性栓塞事件前30d出现快速房性心律失常，其中仅有1例在脑卒中时发现快速房性心律失常，甚至有16例患者在脑卒中前未发现快速房性心律失常。Daoud等研究结果也支持上述观点，73%的患者在发生脑卒中前30d内房颤负荷为零。Boriani等的一项最新前瞻性研究中，例植入CIED的患者经过37.7个月的随访，发现房颤负荷与女性脑卒中风险增加无关。以上数据分析表明，房颤负荷可能并非是导致脑卒中的直接原因，可能与脑卒中的病理生理机制更为密切。

需要强调的是，目前没有明确的临床试验证据表明房颤负荷能够影响抗凝决策，二者之间的关系仍需不断探索。CIED的诊断功能和远程监测技术是有价值的临床检测工具，可以检测亚临床房颤或精确量化房颤负荷，作为进一步决策治疗方案的工具。

二、亚临床心房颤动与

脑卒中风险关系

1．亚临床房颤的概念：

随着CIED的广泛应用，亚临床房颤逐渐被广大学者认识。目前国际上尚无亚临床房颤的明确概念，在临床研究中认为亚临床房颤是经过数周连续监测后发现的短暂持续性低负荷无典型临床表现的房颤，通常在常规体检、术前检查或发生脑卒中等并发症时偶然发现。Quinn等研究发现，在进行人口筛查时，人群中亚临床房颤比例约为1%，年龄65岁的亚临床房颤比例上升至1.4%，同时存在心脏基础疾病的患者亚临床房颤比例则更高。应用CIED可以明显增加亚临床房颤的检出率，Gillis等报道在例病态窦房结综合征患者中有68%的人发现亚临床房颤，例DDD起搏器患者中亚临床房颤发生率为50.6%。

心房高频事件(atrialhigh-rateepisodes，AHRE)是由CIED记录到的房性心动过速，是亚临床房颤的一种表现形式。ASSERT研究将AHRE定义为心房率次/min，持续6min。MOST研究将AHRE定义为心房率次/min，连续超过10次。TRENDS研究将AHRE定义为心房率次/min，持续20s。

2．亚临床房颤与脑卒中风险的关系：

目前为止，多项大型研究如ASSERT、MOST、TRENDS已经证实亚临床房颤的脑卒中及栓塞风险显著高于正常人群。ASSERT研究结果发现亚临床房颤患者发生脑卒中或栓塞事件的比例是无亚临床房颤患者的2.5倍。在MOST研究中，亚临床房颤患者进展为临床房颤、脑卒中、死亡的风险分别为无亚临床房颤患者的5.9、2.8、2.5倍。TRENDS研究也证实了亚临床房颤组脑卒中风险较正常人群高。此外，Gage等与Healey等试验结果表明，在相同CHADS2评分下，亚临床房颤的年脑卒中/栓塞发生率低于临床房颤。

加拿大心血管协会房颤指南中建议亚临床房颤持续时间24h，年龄≥65岁或CHADS2≥1分的患者，以及亚临床房颤持续时间较短但合并高危因素(如近期发生脑卒中)的患者进行抗凝治疗。目前正在进行两项大型临床试验，通过对这些患者进行抗凝和抗血小板治疗进一步探究亚临床房颤患者临床抗凝治疗的意义。ARTESiA试验是一项前瞻性、多中心、双盲、随机对照试验，对已植入起搏器、ICD、或心脏监护仪的例亚临床房颤患者，随机给予阿哌沙班(标准房颤剂量)或每日服用阿司匹林81mg，主要终点事件为脑卒中、短暂性脑缺血发作，预计36个月的随访，观察阿哌沙班与阿司匹林的治疗能否降低亚临床房颤患者的脑卒中或全身栓塞风险。另外，由AFNET发起的一项前瞻性、平行性、随机双盲、多中心试验也将提供对植入CIED发生亚临床房颤患者应用口服抗凝药治疗效果的可靠证据。

三、应激性心房颤动与

脑卒中风险的关系

应激性房颤的定义：在无房颤病史的患者中，通常会在急性、可逆性应激(如内科疾病或外科手术)的环境下首次发现短暂的房颤，通常被持续的心电监护所记录，称为应激性房颤。当恢复窦性心律后，无法判断应激性房颤是继发于上述可逆性病因的一次良性事件或是一次单纯的阵发性房颤，因此临床医生通常不对其进行抗凝治疗。最近的证据表明，在急性疾病(如脓毒血症、急性呼吸道感染)和外科手术后患者，应激性房颤有较高的远期复发风险，并伴有脑卒中、心力衰竭和死亡的并发症。目前的指南并没有对应激性房颤院外复发的患者推荐口服抗凝药治疗以及院外随访，许多专家已经意识到我们缺乏对于应激性房颤患者的长期管理。

在应激性房颤的发生过程中，固有因素和触发因素同时存在并且相互作用。房颤固有因素的存在使得心房组织电-解剖结构发生改变，促进了房颤的发展，这种基质被称为心房肌病。在应激状态下，多重附加因素和潜在的急性诱因同时参与房颤的进展。Mclntyre等汇总了28篇关于应激性房颤危险因素的研究，得出危险程度及其证据等级(表1)。然而，究竟何种程度的应激性房颤代表了房颤的复发倾向以及由此导致的脑卒中风险目前尚不明确。

表1应激性心房颤动的危险因素及保护因素

危险因素

OR值

相关程度

证据等级

年龄65岁

5.7，7.0

高危

高

左心室射血分数45%

13.0

高危

中

男性

1.1，1.2

低危

高

脓毒血症

6.5

高危

中

应用儿茶酚胺

5.7

高危

中

缺血性心脏病

4.8，1.5，0.9

中危

中

呼吸道感染

1.3，1.2

低危

高

高血压

0.9，0.9

弱保护

高

泌尿系统感染

0.9，0.7

弱保护

高

注：如2篇以上使用多因素分析的研究结果显示危险因素明显，相关则证据等级为高等；如1篇使用多因素分析或2篇以上使用单因素分析研究结果显示危险因素明显，相关则证据等级为中等。OR值可以区分相关程度：高危(0.4或3.0)，中危(0.4～0.7或1.5～3.0)，低危(0.7～0.9或1.1～1.5)

在急性疾病中应激性房颤的总体发生率为4%～44%。有报道称脓毒血症、急性肺疾病(肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重、肺栓塞)、甲状腺功能亢进症患者应激性房颤发病率较高。应激性房颤也常见于术后患者，外科手术后患者应激性房颤的总体发病率为1%，其中血管外科手术、直结肠手术、胸外科手术、心脏外科手术后应激性房颤发病率较高。随着应用连续心电监护患者的增多，应激性房颤的检出率也不断增加，在危重患者中应激性房颤发病率更高。

目前应激性房颤患者房颤复发的相关数据仅限于一些回顾性研究，通过非系统的随访对房颤做出机会性诊断。弗雷明汉心脏研究(FHS)分析例新发房颤患者，比较既往有或无应激性房颤与远期房颤复发率和病死率的关系。在这项研究中，应激性房颤继发于手术、急性心肌梗死、急性感染、急性酒精中毒、甲状腺毒症、急性心包炎和急性肺部疾病。结果显示：应激性房颤患者5年房颤复发率为42%，无应激性房颤患者为59%，差异无统计学意义，两者在脑卒中风险(HR＝1.13，95%CI0.82～1.57，P＝0.45)及病死率(HR＝1.00，95%CI0.87～1.15，P＝0.95)上差异无统计学意义。另一项回顾性研究利用美国医疗保险5%的样本量(例脓毒血症幸存者)调查了脓毒血症期间出现应激性房颤患者远期预后情况。本研究中，脓毒血症合并应激性房颤患者1年房颤复发率为44%，这个数字明显高于脓毒血症期间无应激性房颤患者的7.7%(P0.)。相比脓毒血症期间无应激性房颤患者，应激性房颤患者5年脑卒中风险更高(5.3%对4.7%，HR＝1.22，95%CI1.10～1.36)，死亡率也更高(74.8%对72.1%，HR＝1.04;95%CI1.01～1.07)。Gialdini等报道了关于例围术期应激性房颤患者的回顾性队列研究，调查发现非心脏手术围术期出现应激性房颤患者术后1年房颤复发率为37%，高于无应激性房颤的新发房颤患者(1.5%)。此外，心脏手术围术期应激性房颤患者1年脑卒中发生率为0.99%(95%CI0.81%～1.20%)，无应激性房颤患者为0.83%(95%CI0.76%～0.91%)。非心脏手术围术期应激性房颤患者1年后脑卒中发生率为1.47%(95%CI1.24%～1.75%)，而无应激性房颤患者为0.36%(95%CI0.35%～0.37%)。上述3项研究均表明，应激性房颤与复发房颤和脑卒中风险有关，但是由于研究方式的限制可能低估了应激性房颤之后的房颤复发率，对复发房颤的机会性诊断且采用非特异性的诊断方法有可能遗漏大量无症状或未识别的房颤，此外这些研究没有采用前瞻性和系统性的研究方式来检测复发性房颤，无法提供应激性房颤患者出院后的心律监测指导，因此需要建立系统和敏感的研究策略更好地明确复发率和管理房颤复发并预防脑卒中。

四、讨论

房颤患者脑卒中预防的临床指南目前还没有将房颤的类型和持续时间作为风险分层的一部分。最近的研究表明，这些因素可能是非常重要的，未来的研究需要进一步结合患者临床特点及房颤负荷来建立更加完善的脑卒中风险分层。当亚临床房颤与脑卒中的风险有关时，该患者口服抗凝药的获益尚未明确，正在进行的临床试验的结果有助于指导亚临床房颤的管理。在急性、可逆的应激(如内科疾病或外科手术)环境下，经常会发现房颤。在这些患者中，有一半的患者会复发房颤。然而，由于大多数研究使用相对不敏感的方法来检测复发性房颤，真实的发病率可能被低估了。进一步研究采用前瞻性筛选策略，既系统又敏感，可以更好地指导管理应激性房颤患者，降低远期复发率，并建立脑卒中的预防措施。

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