高压氧治疗糖尿病足的研究进展

高压氧治疗糖尿病足的研究进展

作者及来源

王鸿博贾黎静王瑜郝好杰姜玉峰温冰齐心韩春茂许樟荣李玉坤付小兵

中华糖尿病杂志,,08(01):53-56.

糖尿病足是最严重的糖尿病并发症之一，其常规治疗需多学科协作，包括控制血糖、抗感染、改善血循环、局部清创换药、营养神经、减压、定期足部护理及教育、合适鞋袜保护等[1]。此外，还应考虑辅助治疗如高压氧、负压吸引、新型敷料等治疗措施[2]。其中，高压氧治疗作为糖尿病足溃疡的辅助治疗已有50年的历史[3]，它是一种将患者置于高于绝对大气压的环境下，短时间内呼吸％氧气，通过呼吸道和血液循环将氧气输送到缺氧组织，以促进局部溃疡愈合的治疗方式。有报道指出，高压氧可使伤口愈合率从29%升至52%[4]，使截肢率从30.07％降至13.63%[5]。本文将就高压氧的原理、适应证和禁忌证、副作用及临床应用等方面对其进行综述。

一、高压氧的原理

1．提高动脉血氧分压，增加血氧弥散：

根据亨利定律，溶解在溶液中的气体量与气体分压成正比，压力差越大，氧气弥散速度越快、弥散距离越远。在海平面常压情况下，每升血液中只能溶解3ml氧气，而在2.5个绝对大气压呼吸％氧的情况下，每升血液可以溶解约60ml氧气，此数值与常压下呼吸空气时人体动静脉氧含量差6ml/ml血液大致相等，即，仅利用游离状态的氧，未经血红蛋白运输氧气便足以支持安静状态下的组织[6]。高压氧使血氧浓度增加，更多氧气被输送到溃疡部位。高氧浓度可使非缺血组织血管收缩，使血流向相对缺氧区域分布。高压氧还能增加血氧弥散距离，在3个绝对大气压环境下吸纯氧的血氧弥散距离是常压环境下的3倍[7]，因此，高压氧可将氧输送到堵塞的血管床——红细胞不能到达、而氧气可以弥散到的位置。

2．促进血管新生和血管生成，改善血流：

新生血管部位的氧化应激，通过增加低氧诱导因子1的合成和稳定，刺激生长因子的合成[9]，高压氧可促进这一过程从而促进血管新生[8]。高压氧还能增加细胞外基质的形成[10]。循环干／祖细胞(stem/progenitorcells，SPC)的招募和分化可促进血管生成[11]，SPC从骨髓动员需要一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase，NOS)-3的活化，糖尿病患者由于高血糖和胰岛素抵抗使NOS活性下降，不能动员SPC。高压氧可以刺激骨髓一氧化氮合成，动员糖尿病患者体内SPC[12]。高压氧还可通过收缩血管减轻周围组织水肿[13]。

研究表明，高压氧治疗后患者血黏度下降，血流明显改善。可能机制为高压氧减少血小板聚集，降低红细胞滤过，增加红细胞弹性，降低血细胞比容，减少红细胞生成，加快了血流速度[14]。

3．促进神经组织的修复和神经传导：

糖尿病足患者神经系统的供血供氧不足导致了神经组织病变的发生。神经组织的能量代谢被破坏后，通过影响末梢神经纤维轴，继而导致节段性或弥漫性脱髓鞘的发生[15]。因此，糖尿病足患者感觉神经的腓肠神经和腓浅神经传导速度减慢，甚至出现传导速度几乎消失的情况，这也可能是糖尿病患者下肢受到伤害但不易觉察的原因[16]。高压氧使神经组织缺血缺氧状态改善后，雪旺细胞活力增加，加速细胞的有丝分裂和髓鞘形成，促进神经组织的修复。研究表明，高压氧治疗后患者运动和感觉神经传导速度加快[14]。

4．促进表皮细胞和成纤维细胞增殖、胶原合成及生长因子的分泌：

表皮细胞和成纤维细胞是创面修复的重要细胞。糖尿病皮肤组织表皮细胞、成纤维细胞增殖障碍，同时胶原合成功能下降[17]。高压氧促进表皮细胞的增殖，加速创面上皮化，促进成纤维细胞增殖，增加胶原合成。前胶原转化为胶原，并与胶原基质交联的酶促反应是氧依赖性，在动物实验中，高氧环境可以修正缺氧引起的血管收缩和低氧血症，使胶原沉积增加10倍[18]。

生长因子参与和调控了创面愈合的各个阶段。糖尿病皮肤组织因糖代谢产物堆积，细胞合成和分泌生长因子能力下降，或使生长因子活性降低，使创面愈合过程延长。有实验证据指出，在高于1个大气压下给予纯氧，能够使生长因子表达增加，例如血小板相关生长因子、转化生长因子β1、血管内皮生长因子、活性氧类相关低氧诱导因子1等[19]。这些生长因子在创面愈合的炎症反应阶段调控炎症细胞的趋化和活化，在细胞增殖阶段调控细胞的趋化、活化、增殖、分化和移行，从而促进创面的愈合。

5．控制感染，减少炎症：

糖尿病足感染可导致糖尿病足恶化，是糖足患者截肢的常见原因之一[20]。高压氧能提高组织的氧含量，使创面环境不利于厌氧菌的繁殖，同时促进白细胞的杀菌作用，改善巨噬细胞的吞噬功能。高压氧促进白细胞氧依赖性过氧化物酶系统，增加氧自由基产生，增强蛋白和膜脂质的氧化，抑制细菌代谢[21]。高压氧还能减少促炎因子，进而减少炎症反应[22]。高压氧通过改善局部血流量，提高组织中抗生素的血药浓度，还能增强某些抗生素通过依赖氧气运输跨过细菌细胞壁的能力[23]。一项回顾性分析指出高压氧治疗能减轻创面感染程度，降低创面细菌培养阳性率[24]。

二、高压氧治疗糖尿病足的适应证、禁忌证和不良反应

据国家卫生计生委年发布并实施的高压氧临床应用技术规范[25]，高压氧治疗的适应证为缺氧、缺血性疾病，或由缺氧、缺血引起的疾病，以及病情演变过程中与缺氧、缺血有关的一系列情况等。糖尿病足是适应证之一。

禁忌证：绝对禁忌证为未经处理的张力性气胸。相对禁忌证主要为:(1)有脑室直接外引流；(2)颅底骨折伴脑脊液漏；(3)严重上呼吸道感染；(4)血压过高(收缩压mmHg，舒张压mmHg，1mmHg=0.kPa)；(5)慢性阻塞性肺疾患伴CO2潴留者；(6)妊娠；(7)幽闭恐惧症。此外，患者过度衰弱、严重营养不良、癫痫症状未能控制、有严重精神症状时，也不宜行高压氧治疗。因此，高压氧治疗必须经过专科医师会诊同意后执行。

高压氧治疗的不良反应主要包括幽闭性恐惧、压力均衡问题、视觉障碍、低血糖、氧中毒。(1)幽闭恐惧症：是最常见的中断高压氧治疗的原因。张艳平等[26]调查了例接受高压氧治疗的患者中例患者中断治疗的原因，70％为幽闭恐惧。(2)中耳疼痛：Ambiru等[27]通过对例患者次治疗的并发症分析中发现，压力失衡所致的中耳、鼻窦、牙齿疼痛出现的几率为9.7%，中耳疼痛发生率最高。中耳疼痛多是因咽鼓管堵塞或功能障碍，不能在减压期间有效平衡中耳和周围空气之间的气体压力而发生，严重情况下可导致永久性听力丧失和眩晕。患者可以学习使用瓦萨尔瓦捏鼻鼓气法来平衡气压，或者应用鼓膜置管进行预防。(3)近视：据报道[28]，每天经历长时间高压氧治疗的患者可能会发生进行性近视，在治疗终止后的6周内视力可自愈，但一小部分人需要视力矫正才能恢复。若治疗过度(总疗程超过~h)，还会发生不可逆性的核性白内障。(4)低血糖风险[29]。(5)氧中毒：虽不常见，但后果严重，癫痫大发作是中枢神经系统氧中毒的表现，出现几率大概在1~4/00[30]。

高压氧治疗最严重的风险是舱内失火，黄怀等[31]通过多种形式收集国内高压氧舱事故资料，发现中国氧舱事故以及事故造成的死亡例数都居世界首位，从年(中国第一台医用高压氧舱投入使用)到8年，总共有38起高压氧舱火灾事故，造成77人死亡8人受伤。

三、高压氧的临床应用及相关文献总结

临床高压氧的治疗是通过将患者置于高压氧舱，间歇性呼吸纯氧来实现的。高压氧舱分单人舱和多人舱。在多人舱，舱内空气被加压，患者通过氧气面罩或头罩呼吸％氧气，而在大多数单人舱，整个患者被高压氧包围。不同高压氧治疗中心的治疗方案(包括采用高压氧治疗的时机、压力水平、疗程、次数等)有很大不同。如何选择治疗方案以达到最佳治疗效果还缺乏有力的证据以达到共识。国际上常用的高压氧治疗方案压力在2.0~2.5个绝对大气压，每次90~min,5~10min压缩和解压，每日1次，整个疗程共20~40次。如患者在治疗期间感到不适，可实行间歇加压。一些中心每次治疗会有常规1~2次的5min间歇，以增强肺部对氧的耐受性，减少氧中毒风险。在适宜对象的选择上，研究显示[22,29,32]可以将糖尿病足患者的溃疡分级及经皮氧分压(transcutaneousoxygenpressure,TcPO2)作为依据，但目前临床大部分医师还是以经验为主。

高压氧治疗糖尿病足在临床的应用已取得良好的效果，但相关随机对照实验(RCT)的数量仍有限，现将0年后国外4篇[4,33,34,35]与我国3篇[36,37,38]归纳总结如下：

1．高压氧治疗方案：综合7个研究来看，氧舱压力2.0~2.5个绝对大气压，吸氧时间60~90min，有的增设5~10min间歇，每天1~2次，总疗程20~45次。杜金等[36]指出，治疗时间超过2周会在局部溃疡组织内引起氧化应激反应，抵消高压氧的治疗效果，提示临床应避免时间过长的高压氧治疗，或在高压氧治疗过程中考虑使用外源性抗氧化药物，鉴于研究的局限性，还有待于进一步验证。

2．溃疡愈合率：相关研究有3项，例完成治疗，其中高压氧组例，对照组例，高压氧组溃疡愈合63例(59.43%)，对照组12例(12%)。Kessler等[35]报道了疗程结束后4周的溃疡愈合率，高压氧组2例(14.29%)，对照组0例(0%)。王灿良和郝建平[38]观察时间不详，溃疡愈合率高压氧组33例(58.92%)，对照组6例(12.5%)。以上研究结果提示高压氧能显著提高溃疡愈合率。

3．截肢率：3项研究对截肢率进行了统计，其结果不一。L?ndahl等[4]截肢条件与一般研究不同，故不作为分析截肢率的有效证据。Duzgun等[33]研究显示，高压氧能显著减少糖足患者的截肢率。但Abidia等[34]研究显示，高压氧组与对照组的远端、近端截肢率均无明显差异。

4．并发症：L?ndahl等[4]详细报道了并发症情况，高压氧组出现低血糖、因中耳疼痛行鼓膜切开术各2例(4.17%)，死亡、耳气压伤、眩晕、白内障恶化各1例(2.08%)。对照组出现低血糖4例(9.52%)、中耳疼痛行鼓膜切开术各2例(4.76%)，昏迷1例(2.38%)。Kessler等[35]报道了耳气压伤1例(7.14%)。Abidia等[34]、杜金等[36]的研究无并发症发生。

5．TcPO2：Abidia等[34]把TcPO2作为患者入组时的常规检测指标。Kessler等[35]、杜金等[36]指出高压氧治疗能提高创面周围TcPO2，进而促进创面愈合。L?ndahl等[39]指出治疗前的TcPO2与治疗结束后的创面愈合率密切相关。

6．生活质量及卫生经济学：Abidia等[34]应用简明健康调查量表(theMOS36-ItemShortFormHealthSurvey,SF-36)比较两组患者生活质量情况，发现治疗后高压氧组患者的健康和精神较对照组均有明显改善。相比于对照组，高压氧组患者一年的足溃疡治疗费用要节省英镑。

综上所述，国内外许多研究表明，高压氧治疗能促进糖尿病足溃疡愈合，改善患者预后，是安全有效的辅助治疗手段。与国外大型随机对照研究相比，国内研究的质量还有待提高，结局分析上截肢率、生活质量、卫生经济学等指标未涉及，随访时间资料还有待于进一步完善。目前，在临床应用上还存在一些亟待解决的关键问题，如制定标准的治疗方案和进一步研究证实临床获益，以及开展规范化的临床培训以降低由工作人员操作不当造成的治疗风险等。

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