THALES研究重磅发布徐安定教授解读替

新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛开启缺血性卒中抗血小板治疗新格局。近日，权威医学期刊《新英格兰医学杂志（NEJM）》全文发表了THALES研究的结果：在非重症急性缺血性脑卒中和高危短暂性脑缺血发作（TIA）患者中，与阿司匹林单药治疗相比，替格瑞洛联合阿司匹林显著降低再发卒中和死亡复合事件发生率。预示着新型抗血小板药物替格瑞洛正式进入卒中治疗领域。为在脑血管病临床中更好地运用这一新型抗血小板药物，特邀医院徐安定教授为我们详细解读替格瑞洛的药物特点，并对其在缺血性卒中/TIA患者中的循证证据进行解读。

替格瑞洛的作用机制和药物特性

替格瑞洛是一种直接作用、可逆结合的新型P2Y12受体拮抗剂，本身即为活性药物，吸收后直接起效。中国人群替格瑞洛血药浓度平均达峰时间为2h，半衰期为10.9h~14.9h，与白种人类似（表1）[1,2]。替格瑞洛起效不受肝酶细胞色素P(CYP)2C19基因多态性影响，起效更快，人群反应一致[3,4]。研究显示，给予负荷剂量2h后，替格瑞洛组98％的受试者血小板聚集抑制（IPA）50％，氯吡格雷组为31％。用药2周后，氯吡格雷组仍有21%患者存在血小板高反应性（IPA59%），而替格瑞洛组仅为2%。对于急性动脉血栓性疾病治疗具有重要意义。表1.口服抗血小板药的主要药理特性此外，替格瑞洛与血小板P2Y12受体为可逆性结合，起效快的同时失效也快，可能有利于减少紧急手术出血风险或出血的处理[1]。据《ESC双联抗血小板治疗指南》建议，需进行外科手术，术前停用氯吡格雷至少5天，而替格瑞洛为3天（Ⅱa，B）[5]。对于需行如颈动脉剥脱术等紧急或近期手术的患者，替格瑞洛这一药理特点可能具有额外优势。替格瑞洛主要不良反应为出血和呼吸困难。在急性冠脉综合征（ACS）的PLATO研究显示替格瑞洛组的主要出血发生率与氯吡格雷组相当；大型安全性IV期研究，“大禹”、“应龙”研究也进一步证实了其在中国人群的主要出血发生率低，安全性良好[6,7]。替格瑞洛另一个常见不良反应为呼吸困难，机制研究提示其与替格瑞洛影响腺苷代谢有关。临床研究观察显示替格瑞洛导致的呼吸困难多为轻度，可自行缓解，如患者可耐受，无需停药[8]。替格瑞洛主要禁忌症为颅内出血史、活动性出血和严重肝功能损害患者，应避免使用。对于肾功能不全、轻-中度肝损伤患者则无需调整使用剂量。接受透析治疗的患者，替格瑞洛使用则需谨慎[1,8]。

替格瑞洛在缺血性卒中的循证探索

基于药理学优势、以及大型临床研究证实减少ACS患者主要心血管不良事件和死亡的获益，替格瑞洛目前已成指南推荐的ACS首选P2Y12拮抗剂。在卒中领域，也进行了数个替格瑞洛的大型随机双盲对照（RCT）研究。▎SOCRATES研究SOCRATES研究为替格瑞洛在卒中领域的首个大型研究[9]，该研究共纳入例急性非重症缺血性卒中（NIHSS评分≤5）或高危TIA（ABCD2评分≥4）患者，以1:1比例随机接受阿司匹林单药或替格瑞洛单药，治疗90天。尽管研究总体结论未达到预设疗效终点，但SOCRATES仍带来诸多启示。首先，安全性方面替格瑞洛单药治疗与阿司匹林单药治疗两组间主要出血事件无显著差异（0.5%vs.0.6%，P=0.45）（图1），且替格瑞洛组颅内出血事件更少（0.2%vs.0.3%）。图1.替格瑞洛和阿司匹林组主要缺血事件趋势疗效方面，替格瑞洛组主要终点卒中、心梗或死亡的复合缺血事件发生率稍低于阿司匹林单药治疗（6.7%vs.7.5%，P=0.07），未达到统计学差异。次要终点替格瑞洛组缺血性卒中发生率显著低于阿司匹林组（5.8%vs.6.7%，P=0.）。亚组分析发现，对于入组前即使用阿司匹林的患者亚组，接受替格瑞洛治疗（阿司匹林半衰期较长，意味着这一部分患者在急性期有双重抗血小板作用）的主要复合终点发生率显著低于阿司匹林组（6.5%vs.8.3%，P=0.02）[10]；亚洲人群中替格瑞洛组主要复合终点也显著低于阿司匹林组（9.6％vs.11.6％，P=0.04）[11]。由于主要终点阴性，而次要终点或亚组分析不作为循证医学的确证性依据，替格瑞洛治疗脑血管病未能获得相应临床指南的高强度直接推荐，但提供了值得进一步研究的重要依据和指南的低级别推荐。基于SOCARTES研究，版中国急性缺血性脑卒中诊治指南推荐：替格瑞洛的安全性与阿司匹林相似，可考虑作为有使用阿司匹林禁忌证的替代药物（III级推荐,基于B级证据）[12]。基于亚组分析提示急性缺血性卒中急性期联合阿司匹林和替格瑞洛治疗可能有潜在获益。▎PRINCE研究PRINCE研究是我国研究者发起的，多中心RCT，也是全球首个在缺血性卒中患者中对比“替格瑞洛联合阿司匹林”和“氯吡格雷联合阿司匹林”疗效和安全性的初步研究[14]，进一步回答了不同P2Y12受体拮抗剂治疗缺血性脑卒中差异性的问题。CHANCE研究证实，与单用阿司匹林相比，氯吡格雷与阿司匹林联合治疗能降低轻型卒中和TIA患者的卒中复发风险。然而，CHANCE基因组学亚研究也提示，对于携带CYP2C19功能缺失等位基因的人群，氯吡格雷联合阿司匹林的疗效受限[14,15]。PRINCE研究试图解决这一问题。PRINCE研究纳入例轻型卒中或中高危TIA患者，研究采用了双联抗血小板治疗（DAPT）21天，随后接受P2Y12受体拮抗剂治疗至90天的方案。PRINCE研究结果显示，与联合氯吡格雷及阿司匹林相比，替格瑞洛联合阿司匹林治疗在90天时降低了残余血小板高反应性（HOPR）的患者比例（12.5%vs.29.7%，P＜0.）；携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者中，替格瑞洛联合阿司匹林治疗组的HOPR患者比例也低于氯吡格雷联合阿司匹林治疗组（10.8%vs.35.4%，P＜0.）。尽管PRINCE研究是一项观察替代终点的研究，样本量不足以体现两组临床事件差异，替格瑞洛组显示了3个月时卒中复发比例更低的趋势（6.3%vs.8.8%，P=0.20）。而对于大动脉粥样硬化的患者，替格瑞洛组90天时的卒中复发降低达统计学差异（6.0%vs.13.1%，P=0.04）。安全性方面，PLATO定义的主要出血事件两组间无明显差异。▎THALES研究THALES研究是目前样本量最大的缺血性卒中双抗治疗的RCT[16]。该研究在全球28个国家、个中心纳入例发病24小时内的急性非重症、非心源性缺血性卒中（NIHSS≤5）或高危TIA患者（ABCD2评分≥6或同侧症状性颅内颅外动脉狭窄≥50%），1：1随机分配至阿司匹林联合替格瑞洛组或阿司匹林单药组，疗程30天。主要疗效终点为随机后30天的卒中复发或死亡的复合终点事件；主要安全性终点为GUSTO定义的严重出血事件。结果显示与阿司匹林单药治疗组相比，替格瑞洛联合阿司匹林治疗组的30天内卒中复发或死亡的复合事件显著降低（5.5%vs.6.6%，P=0.02）（图2）；次要终点替格瑞洛联合阿司匹林治疗组的缺血性卒中发生率显著低于阿司匹林单药治疗组（5.0%vs.6.3%，P=0.）。安全性方面，替格瑞洛联合阿司匹林治疗组中仅28例（0.5%）患者发生严重出血事件。图2.替格瑞洛联合阿司匹林治疗组和阿司匹林单药治疗组的卒中复发或死亡复合事件趋势THALES研究提示，急性期使用替格瑞洛联合使用阿司匹林可为急性缺血性脑卒中或TIA患者带来临床获益，减少更严重卒中或死亡的风险的发生。总结

随着循证医学证据的累积，新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛无疑将成为缺血性脑卒中和TIA患者抗血小板治疗的重要选择。目前可明确，缺血性脑卒中和TIA急性期起始替格瑞洛联合阿司匹林短疗程治疗（21~30天）可显著改善血小板高反应性，降低再发卒中事件。DAPT治疗后的抗血小板药物选择，如阿司匹林难以耐受患者，替格瑞洛安全性良好，也有潜在降低缺血事件获益，可能是合理选择，同时也需要进一步积累更多临床实践经验和证据。

专家简介

徐安定教授

二级教授、主任医师、博士生导师，暨南大学医学部副主任、医院/第一临床医学院院长、脑血管病中心主任、暨南大学临床神经科学研究所所长、广东省医学领军人才。任国家卫健委神经系统疾病质控专家委员会委员、中国卒中学会副会长、中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会副主任委员、中华医学会神经病学分会脑血管病学组副组长、国家脑卒中防治委员会常务委员、广东省卒中学会会长、医院协会副会长、广东省医师协会副会长兼神经病学分会顾问、广东省医学会常务理事兼神经病学分会副主任委员、中国卒中学会官方SCI期刊“StrokeVascularNeurology”副主编。

参考文献：

[1].中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会,等.中华心血管杂志.;44(2):-.

[2].BergerJS.AmJCardiovascDrugs.Dec;18(6):-.

[3].GurbelPA,BlidenKP,ButlerK,elal．Circulation.Dec22;(25):-85.

[4].ChenY,DongW,WanZ,etal.IntJCardiol.Dec15;:-6.

[5].ValgimigliM,BuenoH,ByrneRA,etal.EurHeartJ..1-48.

[6].GaoR,WuY,LiuH,etal.CardiovascDrugsTher.Feb;32(1):47-56.

[7].DuX,ZhengY,YangP,etal.AdvTher.9Jul;36(7):-.

[8].杨昭毅,等.中国新药杂志.;24(2):-.

[9].JohnstonSC,etal.NEnglJMed.Jul7;(1):35-43.

[10].WongKSL,etal.Stroke.Jul;49(7):-.

[11].WangY,etal.Stroke.Jan;48(1):-.

[12].中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中华神经科杂志.;51(9):-.

[13].WangY,etal.BMJ.9Jun6;:l.doi:10./bmj.l.

[14].WongKSL,etal.Stroke.Jul;49(7):-.

[15].陈玮琪,王伊龙,王拥军.中国卒中杂志.;13(5):-.

[16].JohnstonSC,etal.NEnglJMed.Jul16;(3):-.

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