张猛教授导读AIS阿替普酶静脉溶栓后不同

湖南白癜风医院 http://pf.39.net/bdfyy/zjdy/171025/5789682.html

文献导读

4.5小时内静脉溶栓是急性缺血性卒中（AIS）的首选治疗方案，但溶栓后何时启动抗血小板治疗一直存在争议。

ARTIS研究显示，AIS静脉溶栓后24小时内应用阿司匹林进行抗血小板治疗增加症状性颅内出血（sICH）风险；但近年来有研究显示，早期应用GPI类药物替罗非班进行抗血小板治疗，可显著改善90天功能预后且不增加出血风险，表明在卒中发病的最初24小时内进行抗血小板治疗可能对某些患者有益，但究竟何时启动替罗非班治疗患者获益更大并不清楚。

本研究探索阿替普酶静脉溶栓后24小时内不同时间点应用替罗非班治疗AIS的疗效及安全性，为探索AIS静脉溶栓后早期抗血小板治疗提供有益参考。

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摘要

目的

评价阿替普酶静脉溶栓后24小时内不同时间点应用替罗非班治疗急性缺血性脑卒中的疗效。

方法

按替罗非班给药时间点随机分为4组：A组（溶栓后0~2h）、B组（溶栓后2～12h）、C组（溶栓后12～24h）、D组（对照组）。分析美国国立卫生研究院卒中量表评分、改良Rankin量表评分和不良事件的变化。

结果

在7±1天时，A组的疗效优于C组（P=0.）和D组（P=0.），但A组和B组的疗效无显著性差异（P=0.）。同样，在14±2d时，A组的疗效优于C组（P=0.）和D组（P=0.），但A组和B组的疗效无显著性差异（P=0.）。经改良Rankin量表评定，A、B、C组预后优于D组（P分别为.、.、.），与替罗非班给药时间无关。四组间不良事件发生率无显著性差异。

结论

替罗非班联合阿替普酶治疗急性缺血性脑卒中安全、有效，尤其是静脉溶栓后2小时和2~12小时给药。

急性缺血性卒中（AIS）的发病率和死亡率都很高。目前，在发病后4.5小时内用阿替普酶静脉溶栓是治疗AIS的首选方法。而静脉溶栓后早期使用血小板聚集抑制剂会增加脑出血风险，现行临床指南不建议在溶栓后24小时内使用抗血小板药物。

血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa受体在血小板聚集和血栓形成中起关键作用，是血小板聚集的最终共同途径。替罗非班（TIR）是GPIIb/IIIa受体拮抗剂，能竞争性地抑制GPIIb/IIIa受体。TIR已广泛应用于急性冠脉综合征患者。研究表明，在阿替普酶后定期应用TIR与阿替普酶相比可能更安全有效，不会增加不良事件的风险，例如症状性颅内出血。

在卒中发病的最初24小时内进行抗血小板治疗对某些患者可能有益。但是，目前没有系统的研究评估溶栓后24小时内应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂最有效的具体时间点。这项研究的目的在于评价和比较TIR联合阿替普酶治疗AIS的近、远期疗效和安全性。此外，本研究观察并比较了AIS患者静脉溶栓后24小时内不同时间点应用TIR的疗效。目的是通过早期快速启动血小板聚集抑制剂（如GPIIb/IIIa受体拮抗剂）来预防某些缺血性损伤（如再闭塞）的发生，从而提高患者的生活质量。

材料和方法

患者

本研究共纳入例确诊为AIS的患者，均接受标准静脉溶栓治疗，并于年1月至年12月在医院住院。研究对象包括名男性和名女性，平均年龄为67.50±7.01岁。研究患者的基线人口学特征如表1所示。

Table1.基线数据（Baselinedata）

治疗组

符合入选标准的患者先用0.9mg/kg阿替普酶静脉溶栓，然后根据TIR给药时间点随机分为4组：A组（溶栓后0~2h内）B组（溶栓后2～12h内），C组（溶栓后12～24h内），D组（标准治疗组）。TIR剂量为静脉5μg/kg输注负荷剂量，0.1μg/kg/min静脉滴注，持续24h。

常规脑CT检查颅内出血均为阴性。然后通过绿色通道对患者进行多模态MRI（DWI，MRA）评估DWI表现。患者在溶栓24小时后再次进行脑部多模态MRI（T2W1、T1W1和MRA），以评估血管的再通情况。再通程度根据心肌梗死溶栓（TIMI）评分进行评估。TIMI评分0分为闭塞，1~2分为狭窄。血管重建是指治疗后24小时闭塞血管的TIMI评分改善≥1。

数据收集

取4组患者在不同时间点（溶栓前[T1]、溶栓后7±1d、14±2d和90±7d[T2~4]）的NIHSS评分，以及T4时的改良Rankin评分（mRS）。计算各组在任何时间点NIHSS评分为0~1分或比基线评分降低4分的患者比例，以评估相应的药物疗效。同时计算出T4时间点四组mRS评分为0～2分的患者比例。评估症状性出血、非症状性出血、身体其他部位出血、其他并发症和死亡的患者比例。采用不同的评价方法对4组患者进行疗效观察。

结果

脑卒中特点

本研究中，医院的平均转运时间为2.72±0.88小时。入选患者溶栓前NIHSS评分在8～12分之间。患者的DWI-ASPECT评分为7.96±1.34。根据ORG在急性脑卒中治疗（TOAST）亚型中的试验，大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他/病因不确定型、病因不明型卒中分别在例（66.3%）、30例（12.5%）、40例（16.7%）、7例（2.9%）和4例（1.6%）患者中出现。术后并发肺部感染34例（14.2%），泌尿系感染30例（12.5%）。四组间无显著性差异（P0.05，表2）

Table2.Strokecharacteristics（卒中特征）

血管闭塞和再通率

我们分析了例闭塞或狭窄的患者。颈内动脉闭塞6例，其中1例实现再通，再通率为16.7%；大脑中动脉M例，其中8例实现再通，再通率为47.1%；MCAM2及分支87例，其中63例达到再通，再通率为72.4%；椎基底动脉（VBA）25例，其中11例实现再通，再通率为44.0%。M2和分支的再通率高于ICA/M1/VBA（P=.、.和.），其他各组间无显著性差异（P0.05）。这表明再通与梗死部位有关（表3）。

Table3.Comparisonofvesselsandrecanalizationrateamongfourgroups(n,%)

（四组血管及再通率的比较）

注:四组间差异无统计学意义(P0.05)

在闭塞或狭窄的患者中，83名患者在溶栓24小时后实现了再通，总再通率为61.5%。A、B、C、D组ICA闭塞或狭窄的患者数分别为2、2、1和1，A组只有1例患者实现了再通。B组MCA-M1闭塞后再通率最高（66.7%）。A、B两组MCA-M2及其分支闭塞后再通率相似且良好（75.0%）。VBA闭塞后，B组和D组再通率相似，良好率为50.0%。然而，由于样本量小，没有统计学意义（P0.05，表3）。

T2时间点疗效评价

A组疗效优于对照组C和D（P分别为.和.）。然而，A组和B组之间的疗效（P=0.）及B组与C组之间（P=0.），没有统计学意义。B组疗效优于D组（P=0.），C、D组疗效无显著性差异（P=0.，表4）。联合治疗组和阿替普酶单独治疗组分别为例（67.8%）和31例（49.2%）。综合治疗组疗效观察优于单纯阿替普酶组（P=0.）。

Table4.Comparisonofefficaciesamongdifferentgroupsatdifferenttimepoints(n,%)

（不同时间点组间疗效比较）

注:*与D组比较，P0.05，?与C组比较，P0.05

T3时间点疗效评价

A组疗效优于C组和D组（P分别为.和.），然而，A组和B组之间的疗效无统计学意义（P=0.）。B组疗效优于C组和D组（P分别为.和.），C组和D组的疗效无显著差异（P=0.，表4）。联合治疗组例（74.6%），阿替普酶单独治疗组31例（49.2%）。联合治疗组疗效优于单纯阿替普酶组（P0.）。

应用mRS评分进行T4时间点评估

在T4时，A、B、C组的预后明显好于D组（P分别为0.、0.和0.）。然而，A、B和C组的mRS评分差异无显著性（P0.05，表5）。联合治疗组和阿替普酶单独治疗组分别有例（80.8%）和39例（61.9%）。综合治疗组疗效观察优于单独阿替普酶组（P=0.）。

Table5.Comparisonofprognosisamong4groupsusingmRSscoreatT4(n,%)

（T4时间点以mRS评分评价的4组预后比较(n，%)

注：*与D组比较，P0.05，mRS评分0~2分为功能良好，mRS评分为3~6分为功能不良

不良事件

症状性颅内出血发生率：A组1例（1.8%），B组和C组0例（0%），D组1例（1.6%）；非症状性脑出血发生率：A组2例（3.5%），B组2例（3.3%），C组3例（5.0%），D组3例（4.8%）；其他部位出血发生率：A组3例（5.3%），B组4例（6.7%），C组3例（5.0%），D组5例（8.0%）；各组均无死亡发生。各组间不良事件发生率无显著性差异（P0.05，表6）。

Table6.Adverseeventsin4groups(n,%)

（4组不良事件）

注：*与D组比较，P0.05，mRS评分0~2分为功能良好，mRS评分为3~6分为功能不良

讨论

静脉溶栓后应用抗血小板药物对AIS患者极为重要。为了达到最佳治疗，在给药时间上仍然存在差异。由于溶栓后出血的风险，目前指南推荐传统的溶栓24小时后开始应用抗血小板药物。因此，需要寻找一种在溶栓后24小时内使用的药物，通过对抗血小板聚集来防止血管再闭塞，但不会增加并发症（如出血）的风险。这项研究评估了这种药物的最佳起效时间。

TIR竞争性地抑制GPIIb/Ⅲa受体，阻止纤维蛋白原与血小板受体结合，阻断血小板粘附和聚集。然而，由于强效抑制血小板聚集，它的使用可能会增加出血的风险。研究表明，阿替普酶联合TIR治疗心肌再灌注优于单纯阿替普酶。在本研究中，患者的NIHSS评分在8~12分之间，ASPECT-DWI评分在8~10分之间的患者比例为70%。采用不同方法对AIS患者进行评估，得到以下结果。

ICA闭塞中A组再通率最高，而M1闭塞中B组再通率最高。M2及其分支的再通率A、B组最高，VBA再通率B、D组最高，提示早期应用TIR可提高静脉溶栓疗效，促进血管再通，提高再通率，促进缺血组织再灌注，缩小梗死面积。四组间再通率无显著差异，这可能是因为样本量较小。

A组T2疗效优于C、D组，B组优于D组，A、B组疗效无显著性差异。T3时，A组疗效优于C、D组，B组优于C、D组，A、B两组疗效无显著性差异，这意味着A组和B组在改善AIS患者的早期临床症状方面取得了相似的良好效果。mRS评分的疗效评估显示，虽然TIR治疗开始的时间对3个月后的预后没有影响，但静脉注射阿替普酶溶栓后序贯给药TIR可以改善患者3个月后的预后。

四组间不良事件发生率无显著性差异，如出血和死亡。由于严格的筛选标准和入组患者数量少，3个月内无死亡病例。因此，可以推断，对于符合纳入标准并接受阿替普酶静脉溶栓治疗的AIS患者，在静脉溶栓后24小时内给予TIR是相对安全的。

这项研究有一些局限性。由于本研究纳入的栓塞患者数量较少，因此这些患者在不同组的结果没有显著差异。因此，本研究无法证实TIR对栓塞患者的疗效，需要更多的患者应用TIR治疗进行评估。由于发病时间、闭塞血管的位置、疾病的严重程度、体质和潜在疾病的不同，溶栓后是否需要血管内治疗尚不清楚。而我们的研究不包括与血管内治疗的比较。因此，需要进一步的研究来评估这些患者的最佳治疗方案。由于影像学解释的局限性和脑动脉小分支的可能遗漏，实际再通率可能更高。因为年龄、血糖、溶栓前NIHSS评分与溶栓后预后密切相关。尽管采用了随机分组，但分组分配仍然会受到一些因素的影响，如个体差异和现有条件。收缩压高和心房颤动的患者在溶栓后更容易发生出血性转化。研究使用NIHSS评分和mRS评分，而不是使用影像学方法来确认血管闭塞或再通，这可能会导致结果解释上的一些错误。对不同发病类型的AIS患者未进行分层分析。3个月内出院的患者被告知听从医生的建议并安排复查访问，但仍有部分患者自行停药，从而影响研究结果。

综上所述，本研究结果显示，阿替普酶联合TIR治疗能显著改善AIS患者的早期和短期临床症状，降低致残程度，提高生活质量。结果还表明，早期应用TIR治疗更为有益。此外，不良事件的发生率（如出血和死亡），没有随着TIR的应用而增加。在不同的TIR组中，一些结果没有显示出显著差异，这可能是因为样本量小。因此，需要在较大样本中进行多中心随机盲法试验，以验证本研究的结果，并适当延长随访期。

引用本文：

JinLiu,QiuyanShi,YuanSun,etal.EfficacyofTirofibanAdministeredatDifferentTimePointsafterIntravenousThrombolyticTherapywithAlteplaseinPatientswithAcuteIschemicStroke.JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases.2;28(4):-1.

专家点评

4.5h时间窗内静脉溶栓是指南推荐的治疗AIS的首选方案。NINDS研究显示，溶栓后症状好转再恶化的比例为13%，其中73%与再通血管的再闭塞有关。文献报道溶栓后再闭塞的比例高达14%~34%，原因主要与栓子崩解、内皮损伤甚至是溶栓剂本身导致的血小板活化有关，因此早期抗血小板治疗很有必要。年发表的ARTIS研究，显示阿替普酶溶栓同时静脉应用阿司匹林mg，并不能改善AIS患者3个月的功能预后，可能是增加的sICH抵消了开通率提高的益处，现行指南都不推荐溶栓后24小时内使用抗血小板药物。替罗非班是一种静脉用抗血小板药物，作用于血小板聚集的最终通路，竞争性抑制纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体结合，给药5min血小板聚集抑制率即可达90%以上；与受体呈可逆性结合，停止输注后血小板功能可在2-4小时内迅速恢复到基线水平，具有作用强，起效快，可逆转（相对安全）的特点。本研究结果显示，相比单纯阿替普酶静脉溶栓组，溶栓后24小时内联用替罗非班组不增加出血及死亡等不良事件，说明溶栓后24小时内联用替罗非班抗血小板治疗是相对安全的；溶栓后2小时内及2~12小时早期应用替罗非班可显著提高近期NIHSS0-1分或相比基线NIHSS降低4分的患者比例，改善90天功能预后，溶栓后2小时内联用替罗非班组疗效显著优于溶栓后12～24小时组，说明越早应用效果越好。但是该研究样本量有限，没有影像学检查区分大血管闭塞还是小血管病变，也没区分病因与发病机制，故对本研究的结果应该谨慎看待。本人所在中心已经有余例替罗非班治疗AIS的经验，对于判断为动脉粥样硬化性病变导致的AIS，溶栓后复查CT没有出血一般在一小时内就联用替罗非班，总体来说安全有效，值得进一步多中心前瞻性RCT来验证。

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