右美托咪定镇静催眠作用机制研究进展

罗猛强姜思琪邓萌王英伟

医院麻醉科，上海

国际麻醉学与复苏杂志,,41(01):-

DOI：10./cma.j.cn--

基金项目

国家自然科学基金（）

REVIEWARTICLES

右美托咪定（dexmedetomidine,Dex）是咪唑类衍生物，自年美国食品药品监督管理局批准使用以来已广泛运用于临床麻醉、ICU中重症患者的镇静，其药理特征包括：镇静催眠、抗焦虑、镇痛、呼吸抑制轻微，兼有重要脏器保护、预防术后谵妄和体温降低等诸多生理效应。既往研究认为Dex是通过作用于蓝斑核（locuscoeruleus,LC）α2a受体抑制中枢系统神经递质去甲肾上腺素（norepinephrine,NE）的释放发挥镇静催眠作用，但近年来研究提示，下丘脑视前区（preopticarea,POA）的γ?氨基丁酸（γ?aminobutyricacid,GABA）、甘丙肽能（galanin,GAL）和视交叉上核（supraopticnucleus,SON）神经元均可能参与调控Dex介导的镇静作用。本文拟对Dex产生镇静催眠作用机制的研究进展进行综述。

1Dex对LC的作用

1.1　Dex药理作用的受体

Dex高选择性地激动位于LC的α2肾上腺受体，其α2∶α1受体选择比例为∶1。α2肾上腺受体是一种G蛋白跨膜耦联受体，脑内共含α2a、α2b、α2c三种亚型，在突触前和突触后均有分布并与腺苷酸环化酶呈负性耦联，能够通过激活K+通道使神经元活性减弱，同时抑制突触前Ca2+通道减少神经递质的释放。因此，LC神经元树突及突触前轴突结构域内的α2受体是作为抑制性受体而存在的。LC参与调控觉醒、自主神经等生理功能，啮齿类动物LC共含有个神经元，哺乳动物约0个，其细胞大致分为两类：腹侧的多极细胞（约35μm）和背侧的梭形细胞（约20μm），可产生功能的异源性。NE是最早发现的中枢神经递质之一，其脑内主要来源为LC，每个LC神经元内均含NE，同时能够表达多种神经肽，如80%的LC神经元能够表达参与调控睡眠觉醒的GAL。LC?NE在全脑内神经纤维投射非常广泛，包括大部分的皮质、基底前脑的胆碱能神经元、丘脑皮质投射神经元、中缝背核5?羟色胺能神经元、脑桥被盖网状核及外侧被盖核的胆碱能神经元，同时向具有促进睡眠作用的基底前脑和POA腹外侧核（ventrolateralpreopticarea,VLPO）的GABA能神经元提供大量抑制性投射。近年来随着研究的深入，人们发现LC神经元还包含烟碱型乙酰胆碱（nicotinicacetylcholine,nACh）受体、GABA、食欲素及阿片等受体，但各自的生理功能目前仍远未能揭示清楚。

1.2　LC参与调控睡眠觉醒和全身麻醉

LC?NE在非快速眼动睡眠期（nonrapideyemovements,NREM）和快速眼动睡眠期（rapideyemovements,REM）处于静息状态，当活性增强时能够促进睡眠向觉醒转换。Carter等使用光遗传学技术特异性地操控LC神经元活性，当给予5Hz光激活LC?NE时能够促使NREM向觉醒转换，提示LC在诱导和调控皮质的觉醒中发挥重要作用。但损毁LC的大鼠EEG仅表现为暂时性的觉醒减少，4d后可恢复至正常水平，而敲除多巴胺?β?羟化酶清除NE也不能改变小鼠睡眠觉醒周期，均提示LC损毁后体内存在代偿机制。最近，Breton?Provencher和Sur使用神经病毒示踪与胞外电生理记录研究显示，LC中的GABA神经元（LC?GABA）能够通过抑制LC?NE的活性参与调控脑内的觉醒水平。

目前多数学者认为全身麻醉药物产生的可逆性意识消失与睡眠觉醒存在部分共享机制。Vazey和Aston?Jones使用基因编码设计的受体工具选择性激活LC?NE神经元，能够激活皮质EEG，降低七氟醚麻醉深度，促进苏醒。最近，Du等使用斑马鱼模型研究显示，LC?NE能够通过抑制LC神经元的活性介导丙泊酚、依托咪酯所产生的意识消失和苏醒，提示全身麻醉药物能够通过调控内源性睡眠环路的LC?NE系统产生镇静催眠作用。因此，以上研究提示LC?NE在调控睡眠觉醒、全身麻醉药物产生的意识消失或苏醒中均发挥着重要作用，而LC中GABA、GAL等其他类型的神经元也可能参与其中。

1.3　Dex对LC的作用

Dex通过作用于中枢性α2肾上腺受体抑制LC?NE释放使全身麻醉药物用量减少产生镇静作用，使用氨基酸系列点突变的方法对小鼠α2a受体进行功能性敲除后Dex镇静作用消失，同时其产生的体温下降或阻断痛觉感知的作用也消失；但对小鼠α2b、α2c受体进行敲除，Dex仍可产生镇静、体温下降和抗伤害性感知。Tan等异源性敲除小鼠α2a受体使α2amRNA受体表达不足，则Dex镇静作用减弱。以上研究均提示Dex产生镇静作用依赖于α2a受体的完整表达。但使用毒素清除NE的贮存、敲除多巴胺?β?羟化酶或α2a受体，或敲除短发夹RNA使LC的α2a受体功能特异性失活，结果发现Dex仍可产生类似NREM的镇静作用（δ波增加、制动及体温下降），提示Dex可能通过作用于LC以外的脑区产生镇静作用。

2Dex对下丘脑相关核团的作用

2.1　Dex对POA的作用

POA包含促进觉醒、促进睡眠、温度敏感及与觉醒状态无关的多种神经元，参与调节睡眠、觉醒、电解质平衡、体温和性行为等生理功能。POA在睡眠觉醒中发挥着重要作用，即早基因蛋白c?FOS常被用于定义POA中睡眠和觉醒状态下激活的神经元，在睡眠剥夺后恢复性睡眠期间POA的c?FOS表达增加，但Dex对POA的c?FOS表达的影响目前研究结果并不一致，部分研究提示c?FOS表达增加，但亦有研究提示Dex并不诱导POA的c?FOS表达增加。POA接受来自LC神经投射的同时能够向LC提供抑制性反馈，觉醒时LC?NE对POA具有抑制作用，但对基底前脑、丘脑髓板内核及皮质提供兴奋性投射。睡眠时LC?NE被抑制，使得NE对POA的抑制得以解除，增强了POA中GABA和GAL的活性从而抑制上行觉醒中心产生NREM睡眠。直接向POA中注射α2受体激动剂能够产生NREM睡眠和体温下降，提示α2a受体可能不仅位于LC神经元的末端，也可能部分位于POA。

Nelson等研究表明，Dex能够通过减少LC中NE的释放使得POA去抑制，从而抑制上行觉醒通路产生镇静作用，另外LC释放的NE减少，能够减少至基底前脑、丘脑髓板内核及皮质的兴奋性输入，产生类似NREM的作用。Zhang等选择性敲除LC内α2a肾上腺素受体能够消除Dex所产生的翻正反射消失（lossofrightreflex,LORR），但无法消除Dex的镇静作用，提示Dex所产生的LORR与镇静作用可能由LC和POA分别介导，使用药理遗传学激活Dex镇静所标记的POA外侧核神经元，能够诱导产生慢波睡眠，提示POA可能直接介导了Dex的镇静作用，其中发挥作用的可能是POA内的GABA能神经元，但GABA并不参与Dex所产生的体温下降。最近，该研究团队使用腺病毒共表达依赖环化重组酶激活的半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白水解酶?3（cysteinylaspartatespecificproteinase?3,caspase?3）特异性损毁POA的GAL神经元，能够大幅减弱Dex所产生的体温下降及类似NREM睡眠δ波的作用。以上研究结果提示POA中的GABA和GAL神经元均可能参与介导Dex所产生的镇静作用。此外，清醒状态下LC和食欲素神经元的NE对骨骼肌的脊髓运动神经元具有正向调控作用，当给予LORR剂量的Dex时使LC功能性完全失活，可能通过抑制运动支配神经元而导致肌无力的产生。

2.2　Dex对SON的作用

SON解剖上位于POA后方，主要含有肽能神经内分泌细胞精氨酸升压素（argininevasopressin,AVP）、强啡呔（dynorphin,Pdyn）、GAL等，生理功能包括调节心脏血管、水平衡、泌乳、肌层收缩，其细胞轴突能够延伸至垂体，树突多分布于下丘脑后部，接受来自LC?NE系统、边缘结构（如皮质、外侧隔、终纹床核和杏仁核）的投射，同时具有调节水平衡的POA内侧核（medianpreopticnucleus,MnPO）亦对其提供特异性投射，两者之间存在单突触连接，损毁MnPO将导致SON的神经垂体激素分泌功能受损，电刺激MnPO及其邻近区域可激活SON神经元突触活性。SON的AVP、Pdyn、GAL均可能参与睡眠中行为状态的调节，如AVP的释放能够延长哺乳动物的睡眠时间。最近Jiang?Xie等研究显示，Dex等多种全身麻醉药物发挥药效的同时能够激活SON神经元，应用捕获激活神经元群（capturingactivatedneuronalensemble,CANE）技术对其进行特异性标记，进行光遗传学和药理遗传学激活后具有促进慢波睡眠和全身麻醉的作用；相反，对这类激活的SON神经元使用光遗传学抑制，则全身麻醉时程缩短；提示SON参与调控Dex所产生的镇静作用，更是首次揭示了作用于不同分子靶点的多种全身麻醉药物，可能通过激活同一类型的神经元发挥镇静作用，为进一步深入地阐释全身麻醉机制提供了新路径。

3Dex对脑电生理的作用

自然界所有的哺乳动物皆有类似的睡眠周期：清醒、NREM、REM，各自时程不同。啮齿类动物NREM睡眠时脑电以δ波为特征（0.5~4.5Hz），与清醒状态（α波，8~13Hz；β波，14~30Hz）相比，该时期内肌张力、心率、血压及呼吸频率降低；REM睡眠时脑电活动与清醒状态类似，但骨骼肌张力为睡眠周期中最低；其中NREM是整个睡眠周期的基础，在清醒状态之后首先出现并维持时间最长。

麻醉与睡眠所产生意识消失的共享机制主要表现为对脑电活动的影响，均呈δ慢波睡眠。Dex对脑电的改变类似NREM睡眠，表现为α波增加、δ慢波睡眠伴β波减少，语音或物理刺激常可逆转α波、δ慢波睡眠，可依此监测意识的不同状态。Dex中度镇静EEG表现类似NREM2期（N2），以出现慢δ波和纺锤波（9~15Hz）为特征，而Dex无应答深度镇静EEG表现为强而慢的δ波、无纺锤波、类似NREM3期（N3）。Dex能够剂量依赖性地减弱高频丘脑皮质节律（γ30~80Hz、高频γ80~Hz），但程度弱于其他全身麻醉药物，其LORR与丘脑皮质δ波的增加有关。与Dex相比，丙泊酚能够产生α波并通过形成大幅的慢波产生更深的无意识状态。与唑吡坦相比，Dex能够剂量依赖性地促进N3睡眠而不损害精神运动警觉行为，N3睡眠与认知及突触可塑性的改善相关，提示α2a肾上腺激动剂具有成为新型促睡眠用药靶点的潜在优势。

4Dex对脑代谢的作用

随着功能磁共振（functionalmagneticresonanceimaging,fMRI）获取和分析技术的进步，人们已能够通过统计不同脑区间的关联性来推断脑功能的环路机制。Dex对人体产生的EEG改变与动物实验结果一致，皆作用于NE觉醒环路。静息态fMRI研究显示，与LC存在广泛功能连接的脑区包括网状结构、基底神经节、丘脑、后扣带回皮质、楔前叶及小脑，其中后扣带回皮质、丘脑及基底节是构成LC?NE觉醒环路的关键。Dex能够抑制LC神经元向其他觉醒脑区的功能连接调控觉醒，通过阻断局部和全脑内大幅度脑功能网络的同步性和有效性产生意识消失。Akeju等使用正电子发射计算机断层显像和fMRI研究表明，Dex产生意识消失时丘脑葡萄糖代谢率和血流量的减少，可能由丘脑?皮质功能连接失活所引起，但不影响皮质?皮质之间的功能连接。与丙泊酚相比，Dex产生无应答镇静时，觉醒相关网络的丘脑功能连接得以部分保留，可能与Dex镇静能够快速恢复对指令反应相关。Kallionp??等研究由清醒至无应答状态时对语义刺激的呈递发现，与丙泊酚镇静相比，Dex产生无应答时仍保留了部分呈递词句的能力，以上均提示Dex作为镇静催眠药物使用的同时在保留患者自主保护性反射方面可能更具优势与临床应用价值。

5总结

传统观念认为Dex产生镇静催眠作用仅依赖于肾上腺素α2a受体的完整表达，但近年来研究提示其他脑区（POA、SON）亦或参与其中，同时可能涉及多种类型神经元（GABA、GAL等），但其中各功能核团间的环路机制目前远未揭示清楚，仍有待于未来进一步阐明。目前基因编码NE荧光探针的出现能够克服传统微透析和快速扫描循环伏安法的缺点，可对在体释放的NE进行快速、实时、精确测量；而借助钙成像技术，使用渐变折射率透镜能够实现对不同脑区特定类型神经元活性的实时监测。相信随着光遗传学、药理遗传学、多通道胞外电生理等技术的进一步推广，将为我们进一步揭示Dex镇静催眠的作用机制，乃至全身麻醉机制的解答，提供良好的契机与前景。

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