抗栓药物围手术期管理

、生理性止血的基本过程

、抗栓药物分类、作用机制及代表药物

3、抗血栓药物停用后血栓栓塞的风险评估

4、操作或手术的出血风险评估（普外科）

5、操作或手术的出血风险评估

6、抗血栓药物治疗患者行急诊手术的围手术期处理

7、手术围手术期抗血栓药物管理

在讲抗栓药物之前，先简单说一下生理性止血的基本过程

.血管收缩;

.血小板止血栓的形成；

3.血液凝固。

抗栓药物分类

抗凝药物：抑制凝血过程；

抗血小板药物：抑制血小板聚集；

纤溶药物：通过诱导纤维蛋白降解使已经形成的血栓溶解。

、维生素K拮抗剂（VKA）

、非维生素K拮抗剂直接抗凝药

3、间接凝血酶抑制剂

、维生素K拮抗剂（VKA）：凝血因子Ⅱ、Ⅶ、

Ⅸ、Ⅹ需要经过γ?羧化后）才具有生物活性，抗凝蛋白C和S同样需要经过羧化才具有活性，这两个过程均需要维生素K的参与。VKA通过抑制维生素K还原酶，间接阻断上述凝血因子及抗凝蛋白C、S在肝脏的合成，从而起到抗凝作用；而对体内已经活化的凝血因子无直接拮抗作用。因此只有当已合成的凝血因子在体内相对耗竭后，VKA才发挥抗凝作用。代表药物华法林。

华法林是VKA中最常用的一种，其治疗剂量区间较为狭窄且具有明显的个体差异，患者的年龄、体重、饮食情况等均可影响患者对该药物的敏感性；同时华法林经肝脏细胞色素P（CYP）酶途径代谢，这也使其易发生药物与药物间的相互作用。临床抗凝治疗中需进行抗凝强度监测，以国际标准比值（INR）为监控目标，控制INR在.0~3.0之间。

服用华法林后~8h起效，36~48h达到抗凝高峰，单次给药持续时间为~5d，多次给药则可持续4~5d。由于本品为间接作用的抗凝药，半衰期长，给药5~7d后疗效才可稳定，故维持量是否足够务必观察5~7d后才能判断。

、非维生素K拮抗剂直接抗凝药：

这类药物包括直接凝血酶抑制剂和直接Ⅹa因子抑制剂。其中达比加群酯、阿哌沙班、艾多沙班、利伐沙班是目前临床上常用的直接口服抗凝药，又称为非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂（NOAC）。

（）直接凝血酶抑制剂（阿加曲班、比伐卢定、达比加群酯）：主要通过直接、可逆地结合凝血酶的活性部位而抑制凝血酶，阻止纤维蛋白原被激活形成纤维蛋白，从而阻断凝血级联反应的最后步骤及血栓形成。阿加曲班、比伐卢定和达比加群酯是目前临床上可用的直接凝血酶抑制剂，比伐卢定直接抑制凝血酶的同时，还可将凝血酶和纤维蛋白分离。这类药物可口服（达比加群酯）或静脉注射（比伐卢定、阿加曲班）。口服后吸收快，血药浓度较快升高达到峰浓度并发挥抗凝作用，同时半衰期短、停药后抗凝作用消退较快。

以临床上常用的达比加群酯为例，服药后0.5~.0h达到峰浓度，多次给药后终末半衰期约为~4h，半衰期在肾功能不全时会出现延长。

（）直接Ⅹa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）：通过抑制Ⅹa因子、阻止凝血酶原转变为凝血酶而发挥抗凝作用，同时抑制内源性和外源性凝血途径，继而阻断纤维蛋白的形成，最终抑制血栓的形成及扩大。利伐沙班目前广泛应用于预防深静脉血栓、肺栓塞以及房颤患者的卒中预防。

利伐沙班目前广泛应用于预防深静脉血栓、肺栓塞以及房颤患者的卒中预防。

利伐沙班服药后~4h达最高浓度，平均消除半衰期7~h，重度肾损害、伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者禁用。

3、间接凝血酶抑制剂：间接凝血酶抑制剂通过结合并激活抗凝血酶，间接抑制凝血因子主要是Ⅹa和Ⅱa因子活性，从而发挥抗凝作用。在结合并激活这些抗凝血酶复合物后，能以原型自由解离，并继续与其他抗凝血酶结合发挥抗凝作用。

常见药物包括普通肝素（UFH）、低分子量肝素（LMWH）和磺达肝癸钠

普通肝素由于还能和血浆蛋白、内皮细胞、巨噬细胞结合，因而个体差异大，需要频繁监测和滴定给药，半衰期h左右。

低分子量肝素可以可靠地基于体重给药，除了一些特殊患者（老年患者、孕妇、肾功能不全患者），无需频繁监测，半衰期6~8h，因而目前主要用于长效抗凝药物的停药后桥接治疗。常用LMWH包括依诺肝素、达肝素、亭扎肝素等。

.环氧合酶抑制剂：阿司匹林

.PY受体拮抗剂：氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛

3.糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂：阿昔单抗、替罗非班、依替巴

4.磷酸二酯酶（PDE）抑制剂：西洛他唑、双嘧达莫

.环氧合酶抑制剂

机制：环氧化酶抑制剂不可逆地抑制环氧合酶（COX?），在高剂量时也可抑制环氧（COX?），后者是合成花生四烯酸类产物（包括前列腺素H和血栓烷A）的关键限酶。

阿司匹林对COX和COX的抑制作用持久，可持续整个血小板的寿命周期，约7~0d。其有效且不可逆的作用特点，使其成为缺血性脑卒中和心肌梗死的二级预防用药。然而大约有/3的患者在单独使用阿司匹林治疗的过程中仍然出现了血栓性并发症，因此高危患者可采用双联抗血小板药物进行治疗。

.PY受体拮抗剂

PY受体位于血小板表面，通过结合二磷酸腺苷（ADP）促使血小板聚集而发挥凝血作用。大多数抗血小板药物的研制都是以结合这些血小板表面的受体为靶目标，减缓血小板的激活。这类药物不可逆或可逆地抑制血小板ADP受体，从而抑制活化血小板释放ADP诱导的血小板聚集

氯吡格雷和普拉格雷属于前体药物，通过肝脏代谢后激活。由于其结合的不可逆性，暴露于此类药物的血小板凝血活性在剩余寿命周期都受到影响，因而血小板功能的恢复速率同血小板的更新速度一致，通常需要7~0d。

替格瑞洛的抑制作用具有可逆性，停药后抗血小板效应在3~5d消失。

坎格瑞洛可逆性抑制PY受体且在血浆中可快速被酶代谢，可通过静脉进行给药，在停止输注的h内血小板功能可恢复到正常水平；此药代动力学特性使其成为围手术期停用长效抗血小板药物后可选的桥接治疗药物。

3.糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa是血小板表面的受体，主要介导纤维蛋白原、血管性血友病因子（vonWillebrand因子）和玻璃粘连蛋白与血小板的结合，从而使血小板发生交联，引起血小板聚集。

阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽可目标性阻断这一过程。

替罗非班、依替巴肽作用时间较短，其血小板抑制作用在给药后可持续~4h。

阿昔单抗作用持续时间较长，对于无其他高危出血风险的患者需在术前48h停药。

4.磷酸二酯酶（PDE）抑制剂

环磷酸腺苷（cAMP）作为细胞内信号传导的第二信使，在血小板聚集中发挥重要作用。cAMP升高抑制血小板聚集。PDE水解cAMP，降低细胞内cAMP水平，促进血小板聚集。因此抑制PDE可以有效地抑制血小板聚集。

西洛他唑、双嘧达莫可通过此途径发挥抗血小板作用，然而其同样具有舒张血管的作用，因此低血压是此类药物常见的不良反应。

纤溶药物能够直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原变成纤溶酶，从而降解血栓的主要成分纤维蛋白，促进血栓的裂解并达到开通血管的目的。目前根据药物发现的时间和药物特点，纤溶药物主要分为3类。

.第一代纤溶药物（尿激酶、链激酶）：这类药物不具有纤维蛋白特异性，可出现全身纤溶激活状态，增加出血风险。尿激酶无抗原性和过敏反应，链激酶具有一定抗原性，部分患者输注链激酶时出现过敏反应。临床应用上具有一定局限性。

.第二代纤溶药物［组织型纤溶酶原激活剂（t?PA）、单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（scu?PA）、重组人尿激酶原（rhPro?UK）］：t?PA对纤维蛋白具有特异性亲和力，故可选择性激活血凝块中的纤溶酶原，具有较强的局部溶栓作用，同时不引起全身纤溶激活状态。scu?PA同时具有酶原和酶的双重性，其诱导的溶栓同样具有相对血栓的专一性。二者无抗原性，过敏反应较少。rhPro?UK具有溶栓作用强、出血风险小、再通率高等优点，目前较多应用于急性ST段抬高型心肌梗死的紧急溶栓治疗。

3.第三代纤溶药物（替奈普酶、瑞替普酶）：替奈普酶对纤维蛋白特异性较t?PA强，拮抗纤溶酶原激活抑制剂?（PAI?）的能力较t?PA强。瑞替普酶是目前国内临床用的重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物，血管开通率高，临床应用方便。

随着CHADS?VASc评分的增高，房颤患者未来发生血栓栓塞事件的风险逐渐增高。评分~3分的房颤患者血栓栓塞风险评级为低危（年血栓栓塞率5%），4~55分为高危（年血栓栓塞率0%）。

CHADS?VASc已被用于胸外科手术患者围手术期新发房颤血栓栓塞的风险评估，但将其用于合并房颤患者围手术期血栓栓塞的风险评估，尚无确切数据支持。目前可将其应用于评估房颤患者停用抗凝药物后血栓栓塞风险以及是否需要桥接治疗。

（一）非瓣膜性房颤

房颤是最常见的心律失常之一。我国年所发表的数据显示，30~85岁人群中房颤发病率为0.77%；脑卒中等血栓栓塞性并发症是房颤致死致残的主要原因。

根据基线特征对患者进行危险分层是制定抗凝治疗策略的基础，目前CHADS?VASc评分是临床上应用最广泛的评估工具。

对于接受长期抗凝药物治疗的房颤患者，其围手术期停药所致的血栓栓塞风险，可以用CHADS?VASc评分进行风险分级。

（二）冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）

阿司匹林（每日75~00mg）作为冠心病的一级和二级预防药物已在临床广泛使用，而阿司匹林联合一种PY受体拮抗剂的双联抗血小板治疗则应用于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后、心脏搭桥术后、溶栓后以及单纯药物治疗的急性冠脉综合征患者中。

既往研究发现，冠心病患者在植入冠状动脉支架后个月内行非心脏外科手术，围手术期死亡、急性心肌梗死和支架内血栓等心脏不良事件发生率高达30%；在~6个月时进行手术，上述不良事件发生率降至0%~5%；在6个月后进行手术降至0%以下。

08年发布的PCI术后患者行外科手术围手术期抗血栓药物多学科管理意见中，对PCI术后患者围手术期血栓栓塞风险进行分级。

对于PCI术后个月的患者，围手术期血栓栓塞风险为低危，可以进行择期手术。

而对于PCI术后个月以内的患者要根据多种因素决定择期手术时间。

概括而言，单纯冠状动脉普通球囊扩张后至少周再行择期手术，植入金属裸支架（BMS）后至少个月再行择期手术，植入药物洗脱支架（DES）后至少3个月再行择期手术，对于新一代的DES可以根据情况适当缩短时间，植入生物可吸收支架（BVS）后至少个月再行择期手术。

由于药物涂层球囊（DCB）术后推荐的双联抗血小板时间为~3个月，所以DCB术后至少个月再行择期手术。l对于未行PCI的冠心病患者，若近期发生心肌梗死，建议将择期非心脏手术推迟至心肌梗死事件6个月以后进行。

术前仅用阿司匹林作为心血管病一级预防（未诊断冠心病人群，为积极改善冠心病高危因素而进行的预防性用药）的患者，可在术前暂停使用阿司匹林；

而当阿司匹林作为心血管病二级预防（诊断冠心病人群，为减少并发症，改善病死病残率而进行的预防性用药）的患者，除进行高出血风险手术外，建议继续使用阿司匹林。

术前仅用PY抑制剂进行治疗的患者，若拟行低危出血风险手术，建议围手术期继续应用，或术前至少使用阿司匹林7d，75~00mg替代PY抑制剂。

对于有长期抗血小板治疗指征的患者，术后尽早恢复单抗血小板药物治疗。对于这部分患者，建议术前完成心内科、心外科、麻醉科等参与的多学科会诊，参照最新心脏病患者非心脏手术术前评估指南进行医疗决策，给予包括心脏再血管化手术和（或）非心脏手术的手术时机、手术方案以及围手术期抗栓药物管理在内的综合处理方案。

（三）缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）

对于非心源性缺血性脑卒中患者，推荐使用抗血小板药物而非口服抗凝药物用于预防卒中复发和其他心血管事件。

根据患者的复发风险、经济情况、疗效及其他临床情况个体化选择抗血小板药物。对于伴有严重颅内动脉狭窄（狭窄率70%~99%）的缺血性脑卒中/TIA患者，推荐联合应用阿司匹林和氯吡格雷90d，90d后可单用其中一种药物作为长期预防性用药。

若拟行高出血风险手术，术前停用抗血小板药物。如果拟行低出血风险手术，术前使用阿司匹林作为缺血性脑卒中二级预防的患者，建议围手术期不停用阿司匹林；术前单独使用PY抑制剂进行预防的患者，建议围手术期继续应用，或至少术前7d，用75~00mg阿司匹林替代PY抑制剂。

一项大样本观察性研究提示，近期发生的缺血性脑卒中尤其是9个月内的缺血性脑卒中与择期非心脏手术后严重心血管不良事件相关。

该研究发现术前3个月内、3~6个月内、6~个月内、个月以上发生缺血性脑卒中/TIA的患者，在非心脏手术后30d内缺血性脑卒中再发生率分别为.8%、4.5%、.8%、.4%；而无此病史者，术后30d内缺血性脑卒中发生率仅为0.%。因此所有缺血性脑卒中/TIA患者，推荐限期或择期手术尽量推迟至发病9个月之后进行。

必须进行双联抗血小板治疗的患者，建议在完成3个月双联抗血小板药物治疗后再进行择期手术。若手术无法推迟，则至少在缺血性脑卒中/TIA事件个月后进行。

对于拟行非心脏大手术的患者，若术前6个月内曾发生缺血性脑卒中/TIA，且颅外颈动脉狭窄≥50%（症状性狭窄），推荐在非心脏手术前进行颈动脉再血管化治疗，以降低围手术期脑卒中的风险。

对于无症状性颅外颈动脉狭窄患者，即缺血性脑卒中/TIA发生已超过6个月或者未曾发生缺血性脑卒中/TIA患者，若行非心血管外科手术，不推荐手术前进行预防性颈动脉内膜剥脱术或颈动脉支架植入术。

目前尚缺乏脑血管支架植入后围手术期处理的循证证据，可参照冠心病冠状动脉支架的血栓栓塞风险分级推荐意见进行酌情处理，择期手术尽量推迟至支架植入个月后进行。而对于已行颈动脉内膜剥脱术的患者，建议在围手术期及术后长期进行抗血小板药物治疗；拟行非心脏手术前，建议由神经内科、神经外科、血管外科、麻醉科、外科进行多学科会诊，明确手术时机。

对于因缺血性脑卒中/TIA病史而长期服用抗栓药物的患者，在评估停药所致围手术期再发缺血性脑卒中/TIA风险时，可依据下述标准评估停药所致围手术期再发缺血性脑卒中/TIA的风险：高危指年缺血性脑卒中/TIA发生率0%、中危为5%~0%、低危5%。此类患者围手术期脑卒中风险分级流程见下图。

血风险评估

围手术期出血风险主要受手术或有创操作的类型影响。通常来说任何长时间（超过45min）的手术操作以及在重要部位（如中枢神经系统和心脏）、血运丰富的器官（如肝脏、脾脏）或大血管、纤溶活跃部位（如泌尿系统）等进行的手术或有创操作应视为有高危出血风险。

国内外对于不同类型手术或有创操作出血风险分级不尽相同，本文参考相关文献，并结合五类常见非心脏手术特点，总结外科手术出血风险分级见表6。

患者的自身因素也会对出血风险产生影响。HAS?BLED用于评估非瓣膜性房颤患者的出血风险（表7）。研究表明，HAS?BLED同样适用于评价长期服用抗血栓药物患者围手术期使用肝素桥接的出血风险，HAS?BLED评分≥3分高度提示高出血风险。

对于术前使用抗血小板药物治疗的患者，可以参考PRECISE?DAPT评分进行患者自身出血风险评价。

07年欧洲冠心病联抗血小板治疗指南

鉴于目前尚无明确的指南对手术出血风险进行分级，建议外科医师