直击缺血性卒中核心损伤,双靶点抗神经损伤

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挽救缺血半暗带是急性脑卒中治疗的关键。

脑卒中是中老年人致死、致残的主要疾病，近几十年来，随着人口老龄化进程的加快和生活方式的转变，脑卒中尤其是缺血性脑卒中已成为中国主要的公共卫生问题，并取代心血管疾病跃升为我国国民死因首位[1]。对于卒中患者的救治，必须争分夺秒与时间赛跑。原因在于急性缺血性脑卒中（AIS）病灶区域由缺血中心区和周围的缺血半暗带组成，若能在短时间内快速恢复缺血半暗带的血流或采用有效药物治疗，可逆转缺血脑组织的损伤，否则将转变为不可逆损伤[2]。基于此，开展及时、有效的早期救治策略，不仅可降低死亡率，还可以挽救神经功能，降低致残风险，改善卒中患者的总体预后[2]。缺血半暗带的由来缺血半暗带（IP）的概念最初于年由Astrup等首次提出，即神经元在IP状态下电活动中止，功能丧失，但结构保持完整，能存活一段时间[3]。年Astrup将IP的概念又进一步具体定义为：围绕着梗死中心的缺血性脑组织，其电活动中止，但保持正常的离子平衡和结构上的完整。如果适当增加局部脑血流，至少在急性阶段突触传递能完全恢复，即IP内缺血脑组织的功能是可以恢复的[4]。IP产生后处于动态变化之中，关于其存在的时间，不同研究的结果存在差异。但目前一般认为IP自缺血1h后即出现，通常持续24h，在人类脑梗死时，IP的持续时间可能要达48h[5]。因此，近年来由半暗带概念引申出的“治疗时间窗”概念，也成为脑缺血/再灌注损伤和脑保护研究的热点。探秘缺血半暗带背后的神经元损伤机制缺血半暗带易遭受的损伤有兴奋性神经毒性、钙离子超载、炎症损伤、氧化应激等。基础研究表明，随着缺血时间的延长，脑血流量进一步减少和能量代谢逐渐衰竭，引起ATP依赖式离子转运系统功能障碍，造成神经细胞内钾离子流出及钠离子和水的流入，导致神经细胞去极化，进而引起突触前电压敏感性钙通道开放，促使钙离子内流。而内流的钙离子又可引发突触释放谷氨酸，激活突触后的AMPA受体和NMDA受体，从而进一步促进钙、钠离子内流，加剧去极化，造成缺血区域的扩散性神经电活动和细胞内钙超载[5]。钙超载既可激活脂肪酶又可激活一氧化氮合酶，前者的激活可能通过白三烯的作用引起炎症反应，后者的激活则可导致一氧化氮和自由基的产生，最终造成细胞膜的破坏和神经元的死亡，使IP组织损伤转变为不可逆性[5]。

图1.缺血半暗带神经元损伤发生机制

多项研究证实，上述过程中产生的自由基和炎症反应在脑损伤中起关键作用：脑缺血时，生成自由基的途径增多，而体内抗氧化系统的酶活性降低，自由基过度产生，大量自由基会破坏健康原子的结构稳定性，损伤生物膜、蛋白质和核酸结构，并引发后续的一系列炎症反应[6]；炎症反应的激活可诱导白细胞和内皮细胞粘附分子的表达，粘附分子进而介导白细胞与血管内皮细胞的粘附，加重神经元损害[5]。因此，以IP损伤关键机制为靶点，覆盖多重神经损伤机制的药物，可阻断脑缺血级联反应，抵抗神经损伤，延长治疗时间窗。以核心损伤机制为靶点，直捣黄龙，挽救缺血半暗带年7月30日，具有双重机制的依达拉奉右莰醇注射用浓溶液（商品名：先必新）在我国获批上市，其作用机制直击缺血半暗带区所发生的核心病理损伤，可为脑缺血神经损伤的治疗开启新篇章。依达拉奉右莰醇注射用浓溶液由依达拉奉与右莰醇按科学的配比（4:1）组成，两种组分作用机制互补，协同增效。其中，依达拉奉具有清除羟基、羰基等自由基的能力，不仅可以抑制活性氧导致的脂质过氧化，也可以抑制脂质过氧化终产物如羰基自由基等对细胞和蛋白的损伤[7]。而右莰醇则可下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和肿瘤坏死因子（TNF-α）等促炎因子的表达，同时减少缺血导致的树突棘丢失，改善脑缺血后的功能恢复；此外，右莰醇还可协同依达拉奉降低缺血区血脑屏障（BBB）的通透性、维护缺血区BBB的完整性，减少AIS疾病自身及溶栓/取栓导致的出血转化风险[8,9]。

图2.依达拉奉右莰醇注射用浓溶液治疗缺血性脑卒中的机制

已发表的疾病和药物相关蛋白质组学研究表明：氧化应激、炎症和BBB相关的蛋白在AIS的发生发展过程中扮演重要角色，所以抗氧化损伤+抗炎+BBB保护作用是AIS极为重要的治疗手段，而依达拉奉右莰醇注射用浓溶液的科学配比刚好满足了优选治疗组合拳[10,11]。结语

缺血半暗带神经损伤的病理机制复杂，涉及一系列级联反应，双靶点抗神经损伤药物依达拉奉右莰醇注射用浓溶液的两种成分在机制上互补，抗氧化应激的同时抑制炎症反应，双管齐下，如两把锋利的“武器”直击神经损伤关键机制。依达拉奉右莰醇注射用浓溶液的上市为脑卒中治疗的提供新选择，也将造福更多患者！

参考文献：[1]ZhouM,WangH,ZengX,etal.Mortality,morbidity,andriskfactorsinChinaanditsprovinces,-:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy[J].Lancet,Sep28,():-.[2]索鸿江,崔志杰.缺血性脑卒中神经保护剂治疗的研究进展[J].山西医药杂志,,44(12):-.[3]JAstrup,LSymon,NMBranston,etal.CorticalevokedpotentialandextracellularK+andH+atcriticallevelsofbrainischemia.Stroke[J].Jan-Feb,8(1):51-7.

[4]AstrupJ,Siesj?BK,SymonL.Thresholdsincerebralischemia-theischemicpenumbra.Stroke[J].Nov-Dec,12(6):-5.

[5]刘振华,杜怡峰,吕京光,等.脑缺血半暗带病理损伤机制的研究进展[J].中国综合临床,,27(7):-5.

[6]ángelChamorro,UlrichDirnagl,XabierUrra,etal.Neuroprotectioninacutestroke:targetingexcitotoxicity,oxidativeandnitrosativestress,andinflammation[J].LancetNeurol,Jul,15(8):-.

[7]江兴,周玉生,盘捷,等.依达拉奉作用机制和临床应用研究进展[J].中南药学,,():-.

[8]LeiChang,Chun-YuYin,Hai-YinWu,etal.(+)-Borneolisneuroprotectiveagainstpermanentcerebralischemiainratsbysuppressingproductionofproinflammatorycytokines.JBiomedRes[J].Jul13,31(4):-.

[9]LiuR,ZhangL,LanX,etal.Protectionbyborneoloncorticalneuronsagainstoxygen-glucosedeprivation/reperfusion:involvementofanti-oxidationandanti-inflammationthroughnucleartranscriptionfactorκappaBsignalingpathway[J].Neuroscience[J].Mar10,:-19.

[10]PennAM,SalyV,TrivediA,etal.DifferentialProteomicsforDistinguishingIschemicStrokefromControls:aPilotStudyoftheSpecTRAProject[J].TranslStrokeRes,Dec,9(6):-.

[11]WangF,XuL,SongX,etal.Identificationofdifferentiallyexpressedproteinsbetweenfree-livingandactivatedthird-stagelarvaeofHaemonchuscontortus[J].VetParasitol,Jan15,:72-7.

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