脓毒症相关性脑功能障碍的临床神经生理学评

李萧彭米林翻译张丽娜校对

摘要：

背景：已有一些研究发现脓毒症患者中出现脑电图(EEG)或诱发电位(EPs)异常。然而，这些检查在脓毒症相关性脑病中的诊断和预后价值尚待研究。

方法：本研究对评估了EEG和/或EPs的脓毒症相关性脑病患者的研究做一系统性综述，结局指标包括：a)EEG/EP异常的发生率；b)使用EEG/EP评估诊断脓毒症相关性谵妄或脑病；c)结局。

结果：在篇文献中，最终纳入17篇研究。EEG异常的发生率为：12%-%出现脑电背景异常，6%-12%出现三相波。有两项研究发现重症患者中，脓毒症组的痫样放电和痫性波比非脓毒症组更常见。有一项研究发现脑电背景异常与脑病的发生及严重程度相关。脑电背景减慢或抑制及三项波的出现与高死亡率相关。有少数研究报道定量EEG和EP可发现脓毒症患者与对照组间的显著差异，但是却并未评估定量EEG和EP与患者脑病及结局间的相关性。

结论：绝大多数脓毒症患者会出现EEG和EPs异常。目前有一些证据支持使用EEG可以监测并预后脓毒症相关性脑病，但是还需更深入的研究以明确这一观点。

研究背景

急性脑功能障碍通常在脓毒症早期发生，表现为意识状态的改变，并常常在其他器官功能出现改变之前发生。我们将这一症状命名为脓毒症相关性脑病(SAE)，或最近命名为脓毒症相关性脑功能障碍(SABD)，它涵盖了与重症疾病相关的谵妄等症状。SAE/SABD的病理生理学是多因素的，并推测与系统性炎症对脑灌注和神经活动的影响相关，且中枢神经系统无直接病原学的感染。随着脑病严重程度的增加，研究发现往往与较差的结局相关，尤其是在多器官功能障碍的情况下。

脑电图(EEG)测量的是大脑皮层表层中突触传递产生的自发电活动，并由从上脑干到丘脑的皮质下结构调节。原始EEG可以用定量方法(定量EEG，qEEG)进行分析，提取描述性特征，如频率、振幅、功率、线性。诱发电位(EPs)测量的是大脑对感觉刺激的反应，包括皮质下结构[脑干听觉诱发电位(BAEPs)；N14和P18体感诱发电位(SSEPs)]产生的反应、通过丘脑皮质输入到初级感觉皮质(N20SSEP，中潜伏期AEPs)和内在皮质活动(N70SSEP，错配负性)产生的反应。EEG和EPs可以客观描述脑功能障碍是否存在和严重程度，并可以完善特定人群的临床检查，例如缺氧性脑损伤。然而，目前尚不清楚EEG或EPs是否在监测和定量SAE/SABD中是否具有潜在作用，和/或能否提供任何有用的预后信息。

因此，本研究的目的是回顾可获取的与神经电生理学诊断SAE/SABD相关的临床研究，并评估EEG或EP异常对SAE/SABD患者结局的影响。

方法

本系统性综述遵循PRISMA声明。

本研究的目标是回答以下几项问题：

1.脓毒症或严重感染患者中EEG/EP异常改变的发生率是多少？

2.EEG/EP异常在SAE/SABD诊断中的准确性是多少？

3.EEG/EP异常对于SAE/SABD的预测价值是多少？

数据收集

本研究收集了PubMed数据库中从年1月1日到年12月31日的所有文献。使用的检索词为：“感染”或“炎症”或“脓毒症”或“感染性休克”或“严重脓毒症”或“谵妄”或“脑病”，以及“脑电图”或“脑电波图”或“EEG监测”或“EEG”或“诱发电位”。检索到的综述中的参考文献也用于相关研究的文献筛选中。本次检索限于英文文献。

一位作者(KH)根据PICO方法审查了全文文章以筛选符合条件的研究：1)患者群体，即患有全身感染，脓毒症的患者；2)提供干预，即监测EEG或EP；3)对照，即没有SAE/SABD的感染或脓毒症患者，或健康个体；4)结果终点，即EEG/EP异常的发生率，SAE/SABD的诊断，ICU/医院结局。

未公布的会议报告或摘要数据不予纳入，排除标准还包涵以下几点：1)综述类文章；2)病例报告或病例数≤5例；3)动物或其他实验型研究；4)针对儿科群体的研究(患者年龄18岁)；5)仅包括颅内感染的研究；6)健康志愿者的研究(即接受内毒素诱导)。排除了重复发表的一系列研究(即仅纳入其中一项研究)。

根据PICO体系，使用预先设计好的电子表格来提取数据。从符合纳入标准的研究中提取以下信息：研究设计和研究所在位置、样本量、患者纳入标准、脓毒症或感染的发生率、急性生理和慢性健康评估(APACHE)II评分、接受可能影响大脑功能药物的患者人数(即镇静剂或阿片类药物)、EEG类型、EEG和EP检查结果及存活率。

EEG的结果分为：1)背景异常，即脑电背景减慢、自发背景变异性的存在或不存在、反应性的存在或不存在、正常睡眠瞬变的存在或不存在、背景抑制期(包括爆发-抑制)；2)周期性和节律性放电，即三相波(TWs)，前额叶间歇性节律性δ波活动(FIRDA)，全身周期性痫样放电(GPEDs)，周期性偏侧痫样放电(PLEDs)或双侧周期性独立性痫样放电(BIPLEDs)；3)发作期放电，即癫痫样波或癫痫状态；4)qEEG分析；和5)EP改变。如果文献内作者没有提供诊断和预测价值，我们也会收集或计算不同结局的诊断和预测值。本研究没有尝试重新分析数据或从所选文献的作者处获取其他未发表的数据。数据提取的准确性由两位共同作者(NG，FST)负责。

结果

在篇文献中，篇进行了全文筛选，最终纳入17项研究进行系统性综述。17篇研究包括：

一项病例对照研究，它对比了43名全身性感染患者和30名对照者的EEG结果；

7项关于脓毒症患者的病例队列研究(患者总数为)；

一项关于GPEDs的病例对照研究，它纳入了脓毒症患者；

8项关于脓毒症和非脓毒症患者的病例队列研究(患者总数为,49%为脓毒症患者)。

图1.使用PRISMA流程图展现文献筛选过程

所纳入研究的方法学特征见表1。5项研究为回顾性研究，8项为前瞻性，其余研究未提及研究类型。

表1.所纳入研究的总结。a:排除已存在的神经或精神疾病;b:排除中枢神经系统感染。缩写：AEP，听觉诱发电位；APACHE，急性生理和慢性健康评估；BIS，双谱指数；CAP，社区获得性肺炎；cEEG，连续脑电图监测；CI，置信区间；CNS，中枢神经系统；EEG，脑电图；GPDs，全身周期性放电；ICU，重症监护室；MOF，多器官衰竭；MV，机械通气；N，不是；NA，不适用；P，前瞻性；qEEG，定量脑电图；R，回顾性；SAPS，简化急性生理评分；SE，癫痫状态；SIRS，全身炎症反应综合征；SS，严重脓毒症或感染性休克；SSEP，体感诱发电位；TWs，三相波；WBC，血细胞；VEP，视觉诱发电位；Y，是。

不同研究的纳入标准不同。11项研究使用了EEG，包括8项非连续性EEG和3项连续EEG监测。定量EEG在三项研究中进行，包括一项监测双谱指数(BIS)的研究。五项研究使用了EPs，一项研究使用了EEG和EPs。从脓毒症入院到EEG/EPs监测记录的中位数时间从1天到11天不等；不过有9项研究，没有报告这一信息。最后，在4/17研究中，EEG/EPs结果不是该研究的主要目的。

原始EEG信号数据结果

可以肉眼评估原始EEG数据的是：5项仅纳入脓毒症患者的研究和6项纳入多种ICU患者的研究，其脓毒症患者比例为36%-69%。(详见表2)

表2.脓毒症患者中脑电背景异常、周期性和节律性放电及脑电图癫痫发作的发生率和预后价值

缩写：B，背景；EEG，脑电图；ESz，脑电图癫痫发作；FIRDA，前额间歇性δ波活动；GPDs，全身周期性放电；NA，不适用；NCSE，非周期性癫痫状态；NCSz，非周期性癫痫；NLR，负似然比；OR，比值比；(P)(BI)LEDs，(周期性)(双侧独立)偏侧化癫痫样放电；PD/RD，周期性和节律性放电；PEDs，周期性癫痫样放电；PLR，阳性似然比；SAE，脓毒症相关性脑病；Sen，敏感性；Spe，特异性；TWs，三相波。

脑电背景异常

5个病例对照研究报道了脓毒症患者脑电背景异常的发生率。一个小样本的前瞻性队列研究在6/6的SAE患者中发现了脑电背景异常；但是，小样本量阻碍了作者研究背景异常与SAE严重性的关系。在62例脓毒症患者的前瞻性队列研究中，54例(87%)有异常EEG，包括背景异常(如持续的θ和δ波减慢或爆发-抑制)。EEG背景异常的存在和严重程度与SAE诊断、SAE严重程度及死亡率增加相应的临床发现改变相关，尽管50％没有脑病迹象的患者也有异常脑电图。9/62(15%)患者无反应性，但与预后无关。

在另一项关于脓毒症患者的研究中也发现了类似的高背景异常发生率，尽管作者没有发现EEG与SAE之间存在任何关联。在一项对43名有SAE临床证据的脓毒症患者进行的前瞻性研究中，5例(12％)患者“脑电慢波”，15例(35％)患有“恶性”脑电图(爆发-抑制，持续衰减或抑制)。“恶性”脑电模式的出现与脑影像中急性缺血性损伤存在相关；但却没有评估与SAE严重程度和预后的相关性。这些研究都没有使用连续EEG监测来评估这些EEG异常的动态改变，特别是通过夜间监测评价是否存在正常的睡眠EEG节律周期。

还有其他研究也提供了类似的信息，包含多种诊断的重症患者。在36例全身炎症反应综合征(SIRS)和神经功能障碍症状的前瞻性队列中，脑病是最常见的表现(发生在75%的病例中)。所有27例患者的脑电背景异常缓慢，但作者未提供其他细节。在名心理状态改变的住院患者的回顾性系列研究中进一步研究了背景减慢的重要性，其中64名(42％)患有非脑部感染。研究发现背景减慢与优势θ-δ活性与不良结果相关，但更严重的减慢并非如此。根据格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分，对研究中名精神状态改变和TWs患者评估，减慢程度与脑病的严重程度有关。在接受外科ICU治疗的例患者中，有28例报告缺乏EEG反应性(/患有脓毒症)并且往往与更差的结果相关：只有3/28缺乏EEG反应性的患者在出ICU时获得了较好的预后(中等至无功能障碍)与25/相比，具有EEG反应性。值得注意的是，上述研究均未解决镇静对EEG的潜在混淆影响。在图2中，报告了脓毒症相关脑功能障碍患者的典型EEG表现。

图2.脓毒症相关脑功能障碍患者的典型脑电图(EEG)表现。a)前额间歇性节律性δ波活动(间歇性全身性节律性δ波活动(GRDA)，根据ACNS重症监护脑电图术语，前额占主导地位)：双侧对称和同步的单形δ波(本例中为1.5Hz)活动爆发，主要发生在前额区域。b)三相波(根据ACNS重症监护脑电图术语，具有三相形态的广义周期放电(GPDs)：以周期间隔(1.5Hz)发生的双侧同步和对称放电；每个放电有三个相位(负-正-负)，第二个相位有最高的振幅，每个相位阶段的持续时间比前一阶段长。c)非抽搐性癫痫状态：额叶区出现最大2-2.5Hz的全身周期性放电；放电具有尖锐波形态；左后区出现独立的散在尖锐波。d)中度全身性减慢(静脉注射左乙拉西坦后与c组患者相同)：全身性周期性放电消失；混合θ-δ背景。缩写：ACNS，美国临床神经生理学学会。

周期性和节律性放电

1.三相波和周期性癫痫样放电

在5个脓毒症患者的病例系列研究中有3个和2个重症患者的病例系列研究中均报道了TWs的发生。脓毒症患者的发生率从6％到12％不等，重症患者中的发生率从4％到22％。其中两项研究发现，TWs与更严重的脑功能障碍和更高的死亡率相关。在混合人群中，TWs在肝脏或多器官功能衰竭患者中更常见，但也发生在无器官衰竭的脓毒症患者。其他周期性癫痫样放电，包括GPEDs，PLEDs和BIPLEDs，均未在仅包括脓毒症患者的任何队列中有描述。相比之下，在内科和外科ICU中接受持续脑电图监测的少数患者(17％-29％)报告了这些癫痫样放电。在其中一项研究中，脓毒症是周期性放电的显著危险因素，而周期性放电或癫痫波是预后不良的独立预测因子;在另一项研究中，只有持续超过24小时的周期性放电与预后不良有关。脓毒症中周期性放电的发生在例GPEDs患者组和例年龄与意识改变相匹配对照组的大型病例对照研究中得到进一步证实;70/(35％)患者的主要诊断是脓毒症，并且GPEDs的存在与住ICU时间延长相关。重要的是，在其中三项研究中，TWs被归类为GPEDs。

2.前额间歇性节律性δ波活动

在一项脓毒症患者病例队列研究中发现，FIRDA发生在9/62例也具有显着背景δ活性的病例中。由于它没有在其他类型的EEG中出现，因此无法对其显著性做出任何结论。在另一个队列中，在名存在意识状态改变的住院患者中有26(18％)名出现FIRDA，并且与较好的结局相关。

癫痫样波

在脓毒症患者中使用间歇性EEG记录仅在五个病例队列研究中的一个中发现癫痫样波；在这项研究中，癫痫样波发生在13/43(30％)患者中。相比之下，使用连续EEG监测的重症患者中，癫痫样波的发生率为10％-16％，包括脑电图癫痫持续状态。在一项研究中，脓毒症是发生癫痫样波的独立危险因素，另一方面，所有脓毒症患者均出现过癫痫持续状态。在两项队列中，癫痫发作是预后不良的独立预测因素。

定量EEG分析

3项研究进行了定量EEG(表3)。一项病例对照研究发现，与30例对照组相比，在43例社区获得性肺炎患者中α波段的峰值频率和相对功率含量出现一过性地显着降低，同时θ和β波段的相对功率含量增加。在一项比较线性和非线性定量EEG测量的研究中，发现与正常值相比，光谱EEG比率(α和β波段的功率含量除以Δ和θ波段的功率含量)和Kaplanz分数(非线性测量值)在脓毒症患者中较低。只有Kaplanz评分与脓毒症严重程度相关，但它并不能预测结局。

表3.脓毒症患者的定量EEG分析结果

缩写：APACHE，急性生理学和慢性健康评估；BIS，双频指数；EEG，脑电图；NA，不适用；NLR，阴性似然比；PLR，阳性似然比；Sen，敏感性；Spe，特异性。

最终，在一项研究中，名镇静重症患者中有49名(39％)出现EEG抑制期，这是通过BIS的爆发-抑制率所评估得到。脓毒症患者中爆发-抑制模式的出现并不常见，但与6个月的死亡风险增加有关。

诱发电位

有五项研究分别检查了SSEPs，AEPs或视觉EPs(VEPs)(表4)。在两项SSEP的研究中，与对照组相比，脓毒症患者的峰值潜伏期显着延长。皮质反射更频繁地并且更大程度地延长，特别是由受激正中神经的体感皮层产生的晚期反应N70和N20-N70潜伏期(均依赖于皮质内传导)。N70和N20-N70的延迟与脓毒症的严重程度有关，但不受镇静作用的影响。作者没有评估SSEP延长与预后的关系。

表4.脓毒症患者诱发电位的异常

缩写：AAI，A线自回归指数；ABSR，听觉脑干反射；AEP，听觉诱发电位；APACHE，急性生理学和慢性健康评估；EEG，脑电图；NA，不适用；SAE，脓毒症相关性脑病；SSEP，体感诱发电位；VEP，视觉诱发电位。

在两项研究中，脓毒症患者的AEPs受损。一个小样本的队列研究发现，4/6名患者的I-V峰-峰潜伏期(测量耳蜗神经和延髓脑干之间的传导)延长。一项更大型的研究，使用反映中潜伏期AEP的幅度和潜伏期的定量指标(反映了听觉皮层的激活)，发现手术后发生脓毒症的患者与未患有脓毒症的患者之间存在显着差异。脓毒症患者该指数较低，表明皮质激活减少。SAE患者的差异往往更明显，但并未达到统计学意义。

在唯一研究了VEPs的研究中，尽管对相应的血流动力学发生了改变，但短潜伏期的VEP波幅未受到脓毒症的影响。

讨论

本系统性综述的目的是总结有关EEG和EP在SAE/SABD管理中的意义的现有证据。尽管历经20余年的研究，但这些监测手段在SAE/SABD诊断和管理中的作用仍不明确。多数可获取到的研究均有明显的局限性，主要与样本量小，患者群体的异质性，回顾性研究设计和缺乏足够的对照(健康个体或虽有脓毒症但无脑病的迹象)有关。许多研究也有明确的选择偏倚，即它们主要或仅包括精神状态改变和/或临床癫痫发作的患者。对于使用连续EEG监测的两项研究尤其如此。此外，EEG和EPs评估并非其中四项研究的主要目标，这可能进一步限制对这些数据的解释。

最终，癫痫发作、背景模式和其他EEG异常(即GPEDs或PLEDs)最近才确定其定义，因此来自不同研究的数据与EEG数据的解读的可重复性在很大程度上是有限的和有偏倚的。

尽管存在这些限制，我们仍可以得出结论，EEG是检测和诊断SAE/SABD的一种敏感工具。在没有脑病或轻度至中度脑病(混乱，谵妄)的证据且反映皮质功能障碍的患者中，出现θ波活动和正常α节律减慢。更严重的意识改变状态(神志不清和昏迷)可与慢波增加和δ波出现，TWs和更严重的爆发-抑制的发生相关，这些EEG模式表明更严重的脑结构(例如基底神经节和间脑)功能受损。

两项前瞻性研究纳入了对照组(脓毒症患者，但没有SAE/SABD征象)，并使用相似但不完全相同的脑电图量表。这两些研究均报道了背景异常的高患病率(80％)。其中一项研究发现EEG异常的严重程度与SAE/SABD的发生和严重程度之间存在关联。这一关联也在脑病患者的回顾性研究中得到证实，其中包括脓毒症患者，但在另一项研究却没有发现这一关联。这些相互矛盾的结果可能与用于定义脑病的不同标准有关。在一项研究中，作者应用细致的精神状态检查并对脑病的严重程度(没有脑病，轻度或重度)进行了分级，而在另一项中，作者仅依赖于ICU的谵妄评估方法(CAM-ICU)，根据谵妄的存在与否对患者进行二分类，并且CAM-ICU可能不够灵敏，无法检测出轻微谵妄的患者。这种差异凸显了目前缺乏SAE/SABD的公认定义，因此很难比较神经生理学检测对SAE/SABD诊断的准确性。这也表明EEG可能比简化的床旁认知评分更敏感，可以检测轻度SAE/SABD，如同其他类型的脑病。此外，不管怎样EEG异常均是脑病的特征之一，因此SAE/SABD的现行标准还应将EEG纳入其定义中。

脓毒症患者已经发现存在周期性和节律性放电，但除了TWs之外，尽管目前没有针对脓毒症的患者进行过特异性研究，但是周期性和节律性放电发现与更严重的脑病和更差的结局相关。尽管周期性和节律性放电的存在与几个重症患者队列研究中的预后不良有关，但没有足够的证据能够得出脓毒症中周期性和节律性放电的预后价值究竟多少。根据这一推测，非痉挛性癫痫发作也可得出类似的结论。

还应该注意的是，周期性和节律性放电的研究过去因定义缺乏同质性而受到阻碍。在SAE/SABD患者中受到最多