降纤抗凝抗血小板聚集治疗急性缺血性脑卒中
目的:比较纤溶酶降纤治疗与抗凝、抗血小板聚集对急性缺血性脑卒中的疗效和安全性。方法:对例急性缺血性脑卒中患者进行随机、对照、前瞻性研究，分为降纤组、抗凝组及抗聚组三组，在常规抗血小板聚集等治疗基础上，降纤组联合纤溶酶静脉滴注7d。抗凝组联合低分子肝素皮下注射7d;抗聚组另加阿司匹林mg口服7d。后均继续抗血小板聚集治疗14d。结果:与治疗前比较，三组于第7天和第14天的NIHSS评分与治疗前比较，差异均有统计学意义(P0.05)，且降纤组、抗凝组神经功能改善明显优于抗聚组(P0.05);治疗第14天，降纤组治疗总有效率为90.47%，抗凝组为87.18%，两者比较差异无统计学意义;抗聚组总有效率为68.89%，与降纤组、抗凝组比较，差异有统计学意义。而出血转化率抗凝组明显高于降纤组、抗聚组。治疗后第90天，各组Barthel指数评分较治疗前有显著改善，且降纤组、抗凝组均优于抗聚组。结论:纤溶酶的降纤治疗对急性缺血性脑卒中安全有效。
1资料与方法1.1一般资料选择我院年1月—年6月住院治疗的首次发病的急性脑梗死患者例，均符合年中国急性缺血性脑卒中诊治指南的诊断标准[1]，并有明显的神经系统功能缺损的定位体征;发病时间6～72h，排除颅内出血、患有严重的其他内科基础疾病、近1个月内有重大手术史、外伤史，排除活动性溃疡，排除出血性疾病和出血倾向;收缩压mmHg(1mmHg=0.kPa)，舒张压mmHg;患者或家属知情同意，并签署知情同意书；同意参加该实验。1.2分组及给药方法遵照《药物临床试验质量管理规范》，告知入组的例脑梗死患者随机可能性，并告知各组治疗的获益及可能出现的风险，患者及家属签署知情同意书，由计算机抽取入组编号，随机分成降纤组、抗凝组及抗聚组三组。各组均遵循指南治疗原则，给予抗血小板聚集(阿司匹林mg，口服，每日1次)、他汀类药物、改善循环、清除自由基，积极控制危险因素，必要时予防治脑水肿及并发症等治疗。在此基础上，降纤组：纤溶酶皮试阴性后，第一天用纤溶酶U+生理盐水mL，静脉滴注，第2天至第7天，纤溶酶U+生理盐水mL，静脉滴注，每日1次。抗凝组:联合低分子肝素IU，皮下注射，每12小时1次，共7d。抗聚组:另加阿司匹林mg，每日1次，7d后三组均常规抗血小板治疗共14d。1.3试验方法由研究者登记受试者试验前基本资料，对受试者进行体格检查、既往病史评分、伴发病评分及用药前NIHSS神经功能缺失评分和生活能力状态评分。同时进行CT或核磁、心电图、胸部X线片、血、尿、便常规和血液生化学等检查。在治疗后第7天和第14天对受试者进行随访，进行NIHSS神经功能缺失评分，第90天进行生活能力状态评分(Barthel)。观察住院期间颅内出血转化(HT)的发生率并进行出现HT后的预后分析。对三组受试者包括年龄、性别、既往疾病史、伴发病(包括高血压、冠心病、糖尿病、吸烟等脑梗死危险因素)评分、发病时间、入组时的神经功能缺失评分和生活能力状态分级，均做基线均衡性检验，差异无统计学意义(P0.05)。1.4疗效判断标准依照第四届全国脑血管病学术会议修订的疗效评价标准：神经功能缺损评分减少91%～%，病残程度为0级判为痊愈;评分减少46%～90%，病残程度1～3级为显著进步;评分减少18%～45%为进步，评分减少17%以下为无效，神经功能缺损程度评分增加18%以上为恶化。前3项计入总有效率。本实验于治疗14d后，通过NIHSS评分进行疗效评价。1.5统计学方法用SPSS13.0软件处理数据。计量资料以x±s表示，两样本若服从正态分布，采用t检验;两样本若非正态分布，采用秩和检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验或四格表确切概率法。P0.05为差异有统计学意义。
2结果2.1三组治疗前后NIHSS评分比较与治疗前比较，三组治疗后较治疗前NIHSS评分均明显降低(P0.05)。组间比较，降纤组和抗凝组治疗第7天及第14天，与抗聚组比较，NIHSS评分下降差异均有统计学意义(P0.05)，降纤组与抗凝组比较，差异无统计学意义(见表1)。
2.2三组临床疗效比较在治疗14d时，降纤、抗凝治疗组临床疗效总有效率显著高于抗聚组(P0.05)。降纤组与抗凝组比较，差异无统计学意义(见表2)。
2.3三组Barthel指数评定比较三组经治疗后第90天随访，Barthel指数评分均较治疗前有显著改善。组间比较，降纤组、抗凝组均优于抗聚组，P0.05;而降纤组与抗凝组比较，差异无统计学意义(见表3)。
2.4安全性比较降纤组发生梗死后出血转化1例(2.38%)，抗凝组4例(10.3%)，抗聚组1例(2.22%)，降纤组与抗聚组比较，差异无统计学意义，抗凝组与其他两组比较，差异有统计学意义(P0.05)。
3讨论对于不符合溶栓条件的急性脑梗死患者，降纤、抗血小板聚集、抗凝等治疗是临床上常用的治疗方法。本试验比较了三种治疗方法的近期疗效及安全性，显示纤溶酶的疗效，高于单纯的抗血小板治疗，与抗凝治疗相当;而出血转化率与单纯抗血小板聚集相当，低于抗凝治疗。纤溶酶治疗的有效性及安全性与文献研究结果相符合[2-3]。降纤治疗被国内外多个指南肯定并推荐，对于不适合溶栓治疗并经过严格筛选的脑梗死患者，特别是高纤维蛋白血症者，推荐使用降纤治疗[1]。美国AHA/ASA年版缺血性卒中治疗指南推荐降纤治疗是有效且安全的[4]。有研究显示纤溶酶与巴曲酶疗效和安全性差异均无统计学意义[5]。脑梗死的主要发病机制是由于供应脑部血液的动脉出现粥样硬化和血栓形成，从而使管腔狭窄甚至闭塞，导致局灶性的急性脑功能障碍，血栓形成是该病发生的主要病理基础。纤维蛋白原(Fib)(凝血因子I)是凝血酶的主要底物，二者接触时，Fib的Aα和Bβ链上的氨基端裂解释放，生成纤维蛋白原降解产物(FDP)，FDP聚合成多聚体，形成稳固的纤维蛋白凝块，是血栓的主体。纤溶酶是从长白山白眉蝮蛇蛇毒中提取的蛋白水解酶(治疗剂量无明显毒副作用)，能降解血液中纤维蛋白原的Aα链，使纤维蛋白原生成小分子可溶性片段，便于被网状内皮系统清除，从而发挥抗栓、改善循环等作用。近年来，通过检测纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白过程的中间产物血浆血栓前体蛋白的变化，为纤溶酶抗栓提供了更加可靠的证据[6]。纤溶酶还能促使血管内皮释放组织纤溶酶原激活物(t-PA)，并增强其活性，加大抗栓作用[7-8]。纤溶酶除降纤作用外，还能从多方面改善循环、保护神经细胞。作为一种蛋白水解酶，能够有效拮抗血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，进而起到抗血小板聚集作用。能增强红细胞变形能力，起到改善血液流变学的作用。纤溶酶可使再灌注后脑组织内转化生长因子β1增加和白细胞介素1β减少，提示其有神经保护作用[9]。另有研究发现纤溶酶还具有神经生长因子活性[10]，可从多方面改善缺血区的微循环。由于纤溶酶与纤维蛋白原结合物为可溶性，在发挥抗栓作用后能迅速被分解，故并不影响血管壁完整性，考虑为出血风险低的原因[8]。纤溶酶治疗发病72h内的非溶栓急性脑梗死患者安全、有效，有助于住院期间神经功能的恢复，降低患者生活依赖率。由于本研究样本量较小，期待大样本、多中心、双盲对照研究的检验印证。
参考文献[1]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南[J].中华神经科杂志，(43):-.[2]梁晓玲，王世斌.纤溶酶对实验性脑梗死的预防作用及对血浆血栓前体蛋白的影响[J].现代中西医结合杂志，，12(24):-.[3]尹俊雄，曾宪容，程远，等.纤溶酶治疗急性期脑梗死的随机双盲对照研究[J].神经损伤与功能重建，，8(2):-.[4]ADAMSHPJR，DELZOPPOG，ALBERTSMJ，etal.Guidelinesfortheearlymanagementofadultswithis-chemicstroke[J].Stroke，，38(5):-.[5]谭文刚，阮世旺.纤溶酶治疗急性脑血栓临床疗效观察[J].中国实用医药，:6(9):-.[6]姜丽，王利军，赵岚，等.纤溶酶对急性脑梗死患者血浆血栓前体蛋白水平的影响及意义[J].临床神经病杂志，，28(2):-.[7]LIY，LIUX.Currentstatusandfutureprospectofendo-vasculartreatmentforischemicstroke[J].Chinesejournalofcontemporaryneurologyandneurosurgery，，11(2):-.[8]MARDERVJ，NOVOKHATNYV.Directfibrinolytica-gents:biochemicalattributes，preclinicalfoundationandclinicalpotential[J].JThrombHaemost，9，8(3):-.[9]杨壮来.蛇毒纤溶酶对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用[J].细胞与分子免疫学杂志，9，25(12):1-2.[10]雷兰，李佐刚.蛇毒纤溶酶的神经生长因子活性[J].生物技术，4，14(21):15-16.收稿日期:-12-08.
（论文来源：临床医药实践年6月第25卷第6期-）
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