心房颤动的抗凝治疗最新进

心房颤动（房颤）是临床常见的心律失常之一，其发病率越来越高，预计到年，中国房颤人数将达万。大量研究发现房颤是缺血性脑卒中等血栓栓塞性的重要致病因素，因此合适的抗凝治疗对房颤患者十分重要。年ESC房颤治疗指南中，抗凝治疗跃升为三大治疗策略的首位，更加突显了抗凝的核心地位。现就房颤抗凝近况作一简介。

1．房颤脑卒中危险分层更加细致、全面传统的危险分层法，即CHADS2评分方案（表1）是一种简单、方便记忆的评估脑卒中危险的方案。它将心力衰竭、高血压、年龄、糖尿病（各1分）和脑卒中（2分）列为危险因素，指出凡是CHADS2积分≥2分的患者均应口服维生素K拮抗剂（如华法林）进行抗凝治疗。并且进一步将积分为0分者归为低危、1-2分归为中危、＞2分归为高危。然而，临床试验[2]发现，CHADS2积分为0的患者并非真正的低危，他们同样具有可观的血栓栓塞事件危险。为此年ESC房颤治疗指南[1]推出一项新的危险分层评估方案CHA2DS2-VASc评分（表2）。与以往不同，新方案更强调脑卒中危险是一连续变量，并将危险因素进一步分成2项主要危险因素和6项临床相关的非主要危险因素，新增血管疾病、年龄65-74岁和女性性别（各1分）三个危险因素，年龄≥75岁由1分升级为2分，最高积分也由原来的6分升至9分，但具体抗凝药物使用的积分标准仍保持一致（CHA2DS2-VASc积分≥2分）。显然，按照新的脑卒中危险分层方案，抗凝治疗力度加强，适应范围也将更加全面。但因目前只有一项研究采用最新的CHA2DS2-VASc评分预测房颤患者脑卒中危险，其准确性尚待进一步验证。

表1CHADS2评分

字母

临床特点

评分

C

H

A

D

S

充血性心衰/左室功能障碍

高血压

年龄≥75岁

糖尿病

卒中或TIA病史

1

1

1

1

2

最高积6分

表2CHA2DS2-VASc评分

字母

临床特点

评分

C

H

A

D

S

V

A

Sc

充血性心衰/左室功能障碍

高血压

年龄≥75岁

糖尿病

卒中/TIA/血栓栓塞病史

血管疾病

年龄65-74岁

性别（女性）

1

1

2

1

2

1

1

1

最高积9分

2．房颤患者抗凝治疗中出血危险评估方法出台

抗凝治疗降低卒中及血栓栓塞危险的同时，增加出血危险，因此，年ESC房颤治疗指南[1]首次推出HAS-BLED出血危险评估方案（表3）。HAS-BLED出血危险评估包括高血压、肝和肾功能异常（各1分）、脑卒中、出血、INR波动大、老年以及药物或酗酒（各1分）。其中，评分≥3分提示患者出血高危。需要注意的是，HAS-BLED出血危险评估突出了治疗个体化，而不应作为房颤患者抗凝治疗的禁忌症，凡是具备抗凝指征的患者，均应给予积极正规的抗凝治疗。《心房颤动抗凝治疗中国专家共识》指出，针对出血高危患者，应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素，并需进一步加强监测，华法林治疗的初始剂量宜更低，对凝血指标的监测频度宜应增加。

表3HAS-BLED评分

字母

临床特点

评分

H

A

S

B

L

E

D

高血压

肝和肾功能异常（各1分）

脑卒中

出血

INR波动大

老年（年龄≥65岁）

药物或酗酒（各1分）

1

1或2

1

1

1

1

1或2

最高积9分

3．新型口服抗凝药物问世

华法林抗凝治疗是目前房颤患者预防脑卒中和血栓栓塞事件的首选策略。但华法林因其药物食物间相互作用、治疗窗窄、频繁的凝血指标监测等不足给医生和患者造成了诸多不便，并限制了其在临床上的应用。因此，研发不需要监测INR的新型口服抗凝药物成为近年来房颤抗凝治疗领域的热点。其代表性药物主要包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯和直接Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班。

达比加群酯是一种可被血清酯酶快速转化为达比加群的前体药物，而达比加群是一种强效的直接竞争性凝血酶抑制剂。RE-LY试验[4]对以盲化方式给药的2种固定剂量达比加群方案（mg，bid和mg，bid），与非盲化方式给药的调整剂量的华法林进行比较。结果显示，就卒中或全身栓塞的主要疗效终点而言，两种达比加群剂量的疗效均不劣于华法林。就治疗卒中或全身性栓塞而言，达比加群mg剂量优于华法林；而就大出血而言，达比加群mg剂量优于华法林。鉴于此，美国食品药品监督管理局正式批准达比加群用于房颤患者卒中的预防，而且，新的欧洲和美国房颤指南[1,5]均推荐达比加群可作为华法林的替代治疗。另外，有关利伐沙班和阿哌沙班等直接Xa因子抑制剂的临床研究同样鼓舞人心。ROCKET-AF试验[6]表明，利伐沙班抗凝治疗其卒中和非中枢神经系统栓塞事件发生率低于华法林。AVERROES试验[7]则因阿哌沙班在预防卒中和全身栓塞方面显著的疗效和安全性而提前终止。这些新型药物无疑为房颤患者抗凝治疗提供了新希望。

4．中国房颤抗凝治疗的现状和展望

在美国，适合抗凝治疗的患者中，1/3的患者没有使用华法林，应用华法林的患者中，半数以上的患者没有正规监测，而在中国，房颤抗凝治疗的现状则更加不乐观。胡大一教授等对全国18家医院病例对照研究发现，我国房颤脑卒中的患病率为24.8%。马长生等对北京地区非瓣膜性房颤脑卒中研究发现，缺血性脑卒中发生率为5.3%/年，与欧美相近。中国部分地区房颤住院病例回顾性调查中，住院患者华法林抗凝治疗率仅为6.6%，58%使用阿司匹林，35%的患者未使用任何预防血栓栓塞药物。胡大一等[11]进行的全国人群流行病学调查发现，我国房颤患者抗凝治疗率只有2%，38%使用阿司匹林，60%二者均未使用。而在使用华法林的患者中，多数未正规监测INR，或INR保持在无效水平，其中，INR1.8者占63%，INR2.5者占13.8%，约75%的患者INR在治疗目标内的时间40%[12]。过低的抗凝治疗率预示着这类患者的不良预后。另外，针对华法林使用剂量、抗凝强度、INR适宜范围等问题，由于国内临床研究相对较少，中国人的抗凝治疗一直是参考欧美国家的建议，但考虑到肝脏代谢酶活性在东西方人群中的差异，这些建议可能并不完全适合中国人，还需要来自中国患者的循证医学证据对此应用问题作出解答。

由此可见，中国房颤患者的抗凝治疗率严重低下，医生抗凝意识不足、对出血并发症的顾虑以及患者的依从性差是导致这种现状的主要因素。加强房颤抗凝治疗的宣传力度，包括对医护人员的培训和对患者的教育是解决此问题的前提。借鉴国外经验，开设抗凝门诊为房颤患者复诊提供便利，加大政府投入，增加INR检测点、改善INR检测方法或寻找方便、经济的替代检测指标等措施均有利于提高患者依从性，规范房颤抗凝。另外，新型抗凝药物达比加群酯目前已在美国等地上市，如果这种新药经得住实践检验，特别是中国人自己的前瞻性临床试验，亦有望为中国的房颤患者带来福音。