热点文章张代富新型抗凝药物的临床应

作者:齐元(医院)姚义安(医院)张代富(上医院)

血栓性疾病严重危害人类的健康，有较高的致残率和致死率。肝素，低分子肝素与华林法降低了血栓性事件的致残率和致死率，也减少了静脉血栓的复发及急性冠脉综合征（ACS）介入治疗后主要不良心脏事件（MACE）的发生率。但这些药物的应用也存在一定的局限性。肝素、低分子肝素作用位点较多，须监测抗凝指标以调整剂量；另一方面，肝素类药物可与血小板因子-4（PF4）结合产生抗原，进而产生肝素诱导的血小板减少症，以致在部分患者中的应用受限。华法林是口服抗凝制剂，虽然性价比较高，但其治疗窗窄，代谢受到饮食及药物的影响较大，增加出血的风险，其治疗过程中需密切监控，因此，亟需研发抗凝效果好、副作用小、经济效益比高的新型抗凝药物。

1.新型抗凝药物概述

凝血过程是一系列凝血因子相继激活的过程，需要多种凝血因子的参与，最终形成不溶性纤维蛋白。目前研发出的多种新型抗凝药物，针对凝血过程的特定环节，具有较高的靶向性，抗凝作用强且安全性高。总体来说，分为凝血激活过程抑制剂，凝血活化过程抑制剂和凝血酶抑制剂（图1）。

图1：新型抗凝药物的作用位点

2.凝血激活过程抑制剂

当血管损伤后，TF（组织因子）可以和血液中的Ⅶ和Ⅶa因子结合，通过内源或外源性途径触发凝血级联反应。因此，TF/Ⅶa复合物成为抗凝药物研发的靶点。目前，针对此靶点研发的药物包括重组TFPI（替法可近），线虫抗凝肽（NAPc2）等。

2.1替法可近（TFPI）：是内皮细胞上发现的生理性TF抑制剂。动物实验已证实，TFPI可以改善凝血功能，提高存活率，提示其预防急性血管内血栓形成的能力。有临床研究表明，与安慰剂相比，替法可近可显著降低败血症患者的全因死亡率，但其出血风险并无增加。但还需要大样本的临床研究来进一步证实其有效性与安全性。

2.2重组线虫抗凝肽（NAPc2）：是一个由85个氨基酸残基组成的多肽，NAPc2首先与Ⅹ因子及Ⅹa因子结合，然后抑制TF/Ⅶa复合物中的Ⅶa，达到抗凝的作用。既往研究表明，NAPc2可以有效预防关节置换术后深静脉血栓的发生率；ANTHEM–TIMI-32研究显示，与安慰剂对比，NAPc2有较好的耐受性，不会增加阿司匹林、波立维或者联合应用低分子肝素患者出血事件的发生率；这些研究均提示NAPc2有较好的安全性与有效性，但由于NAPc2的半衰期长达50h，不宜用于急诊手术的患者，而且它没有有效的拮抗剂，因此还未广泛应用于临床。

3.凝血活化过程抑制剂

即能够抑制Ⅸa或Ⅹa因子或抑制它们的辅助因子Ⅷa和Ⅴa的药物。

3.1Ⅹa因子抑制剂

Ⅹa因子在凝血级联反应中占据共同途径的起始位置，因此，Ⅹa因子抑制剂是抗凝药物开发的一个重要方向。根据抗凝是否需要依赖抗凝血酶，Ⅹa抑制剂分为直接和间接抑制剂。前者直接与Ⅹa因子活化位点结合，起到抗凝作用；后者则需要抗凝血酶复合物作为辅助因子而起到抗凝作用。由于直接Ⅹa抑制剂不仅抑制游离的Ⅹa因子，还抑制被凝血酶原复合物结合的Ⅹa，因此，直接Ⅹa抑制剂较间接抑制剂相比更有临床优势。

3.1.1间接Ⅹa抑制剂：

磺达肝葵钠(fondaparinux)和艾卓肝素(idraparinux)是合成的戊糖，其机制是与抗凝血酶III结合，从而间接抑制Xa因子，但对IIa因子没有作用。在体内仅与抗凝血酶结合，因此有较好的剂量反应。这两种药物均为皮下给药，但两者的半衰期不同，磺达肝葵钠半衰期为17h，每天给药一次，而艾卓肝素的半衰期为80h，只需每周给药一次。相对来说，由于磺达肝葵钠半衰期适中，可控性较好，应用更为广泛。磺达肝葵钠和艾卓肝素主要通过肾脏代谢，因此在肾功能不全的患者中，应慎用。另一方面，两者均能通过胎盘屏障，故在孕妇中禁用。由于磺达肝葵钠和艾卓肝素不影响血小板及PF4，因此也不会导致肝素诱导的血小板减少症，而且由于他们给药方便，起效迅速，已越来越多应用于临床。

磺达肝葵钠广泛应用于冠心病的治疗中。PENTUA是一项大型的II期临床研究，头对头比较磺达肝葵钠与依诺肝素的疗效与安全性，结果发现，两者在主要终点事件（死亡、心梗及再发心绞痛）相似，而且出血事件也相似，提示磺达肝葵钠有较好的安全性与有效性。其后OASIS-5及OASIS-6两项大规模的临床研究表明，磺达肝葵钠在急性冠脉综合征抗凝方面的疗效与普通肝素或低分子肝素相当，虽然单独应用前者导管血栓事件的概率增加，但严重出血的发生率显著降低。OASIS-8研究对磺达肝葵钠的有效性和安全性得到了同样的结论，该研究进一步发现，在PCI过程中联合应用磺达肝葵钠及普通肝素可显著降低导管血栓事件的发生。

3.1.2直接Ⅹa因子抑制剂

直接抑制Ⅹa因子的药物不通过抗凝血酶而直接抑制Ⅹa，目前已有多种，包括利伐沙班，阿哌沙班，依度沙班及奥米沙班等；前三者为口服用药，后者为静脉用药。

利伐沙班（rivaroxaban）为口服Ⅹa抗凝剂，生物利用度为80％，达峰时间为2-4h，半衰期7-11h，2/3通过肝脏代谢，1/3通过肾脏代谢。一项荟萃研究分析了八个随机临床试验，结果发现，在余人中，与依诺肝素相比，利伐沙班组外科手术后血栓事件发生率及全因死亡率明显降低[9,患者中,风险比为0.56,95％可信区间(CI)0.39-0.80]，而出血事件相似，充分证实了利伐沙班在外科预防血栓用药中的有效性与安全性。利伐沙班在房颤抗凝患者中同样有较高的有效性和安全性。ROCKETAF试验是一个随机双盲的临床研究，入选了名房颤患者，证实在预防心脑血管事件方面，利伐沙班不劣于华法林，虽然在小出血事件方面，利伐沙班出血事件较华法林高，但在严重出血事件（如致死性出血事件）及全因死亡率方面，利伐沙班治疗组发生率较低。目前利伐沙班已应用于急性冠脉综合征中。ATLASTIMI46首先比较了ACS患者中利伐沙班的疗效及安全性，结果发现，在该类患者中，与安慰剂相比，利伐沙班可减少死亡、心梗、卒中及再发心肌缺血事件，但两者无统计学差异。在此基础上,设计了ATLASACS2-TIMI51研究，结果发现，利伐沙班显著降低主要终点事件（心血管事件、全因死亡率）（利伐沙班组为8.9％而安慰剂组为10.7％，95％可信区间为0.74-0.96）。这种作用具有剂量依赖性，但同时这个研究也发现，高剂量的利伐沙班虽然有较好的疗效，出血事件发生率也较高，与安慰剂相比，利伐沙班增加大出血事件的发生率(2.1％vs.0.6％,P＜0.)，但不增加致死性出血及其他事件的发生率(0.3％vs.0.2％,P=0.66)。这些研究提示，利伐沙班作为一个新型的抗凝药物，具有广泛的应用前景。

阿哌沙班（apixaban），是一个口服、可逆的Xa因子抑制剂，它也不需要通过抗凝血酶而直接起到抗凝作用，其生物利用度50％-80％，半衰期为9-14h，1/4通过肾脏排泄，3/4通过肝脏及肠道排泄。ADVANCE系列研究通过对比阿哌沙班与依诺肝素来证实阿哌沙班的有效性与安全性，结果发现，在预防血栓形成及血栓并发症方面，阿哌沙班可显著降低手术患者的血栓风险，进一步分析发现，在预防静脉栓塞事件方面，阿哌沙班显著优于依诺肝素40mg，而且不会增加出血的风险。目前针对阿哌沙班的研究不仅应用于静脉血栓方面，在房颤方面，也有较多的研究。AVERROES研究在有华法林禁忌的房颤患者中比较了阿哌沙班与阿司匹林的抗栓疗效，结果发现，阿哌沙班组较阿司匹林组卒中率及栓塞性疾病的发生率减少56％，而且未增加出血风险。而ARISTOTLE研究在房颤患者中头对头比较阿哌沙班与华法林的疗效与安全性，结果发现阿哌沙班在预防房颤卒中，血栓事件方面，显著优于华法林，而且相对来说，出血事件较少。该研究的亚组研究还发现，阿哌沙班在肾功能不全的房颤患者中，其疗效仍优于华法林，而且出血事件少于后者，提示阿哌沙班有较好的安全性与有效性。

依度沙班(edoxaban)是另一种直接Ⅹa因子抑制剂，口服1.5h后药效达峰值，12h恢复正常。目前已有研究证实其在预防血栓事件中的有效性和安全性。在日本进行的一项针对外科术后静脉血栓形成与栓塞预防的研究结果显示，与安慰剂相比，依度沙班可显著降低血栓发生率，而且这种关系呈剂量依赖性，但其出血副作用并未增加。另一项在日本进行的研究对比依度沙班与华法林在非瓣膜病性房颤患者中的安全性，结果发现，依度沙班虽然轻度增加出血风险，但两者之间无统计学差异。ENGAGE-AF-TIMI48是一项头对头比较依度沙班与华法林在房颤患者中安全性及有效性的临床研究，正在进行中，相信会有一个好的结果展现给大家。

临床上口服直接Ⅹa因子抗凝剂还有贝曲沙班(betrixaban)，TAK等药物，静脉用Ⅹa因子抗凝剂有奥米沙班(omixaban)，已有多项研究证实他们在预防静脉血栓，房颤及ACS中的有效性与安全性，但还需要大规模的临床研究来证实。

3.2Ⅸa抑制剂

Ⅸa在凝血过程的级联反应中有着不可替代的重要作用，因此Ⅸa抑制剂理论上也具有一定的抗凝活性，可作为抗凝的靶点治疗之一。目前动物研究已证实，IXa因子静脉应用可剂量依赖性抑制血栓形成，在抗凝的基础上，还可减少血小板与纤维蛋白的沉积。但目前有关Ⅸa抑制剂的临床研究不多，仅有的一项研究显示，TTP作为Ⅸa抑制剂，其在预防外科术后静脉血栓事件的发生率与安慰剂相似。因此，其临床的有效性与安全性，还需进一步的大型临床研究来证实。

3.3Ⅴ因子及Ⅷ因子抑制剂

Ⅴ因子及Ⅷ因子为血液凝固级联过程中的放大因子，也是天然抗凝药物活化蛋白C的靶点，因此，抑制这些因子可阻止凝血过程的发生，从而抑制血栓的形成。这些药物包括蛋白C，活化的蛋白C及血栓调节蛋白。这些药物在动物实验中证实了其有效性和安全性；drotrecoginalfa是一个重组活化蛋白C，一项荟萃研究表明，在败血症患者中，应用drotrecoginalfa可以降低住院患者的死亡率，不增加出血率。还有一部分药物已进行了Ⅰ-Ⅱ期临床研究，也证实了它们人群中的安全性和有效性，但还需要大样本的随机临床研究来证实。

4.凝血酶抑制剂

IIa因子是凝血级联反应中的关键酶，可将纤维蛋白转变为纤维蛋白，还可激活凝血因子V、VIII、XI和XII。因此该因子是抗凝药物的重要靶点。目前已针对IIa因子研发出多种抗凝药物。

比伐卢定（bivalirudin）是一合成多肽，主要成分为水蛭素衍生物，它可与凝血酶可逆性结合，静脉给药后15min左右达峰，它可经肝脏及内肽酶降解，但主要通过肾脏代谢，肾功能正常时，半衰期为25min，轻度肾功能不全时，其代谢不受影响，而在中重度肾功能不全患者中，其清除率会降低20％因此，在肾功能不全患者中应适当减量并监测凝血活酶时间（ACT）。比伐卢定已广泛应用于不同危险分层及不同人群中的冠心病患者介入治疗中。ISAR-REACT3研究入选了行PCI治疗的低危心绞痛患者，对比比伐卢定与普通肝素在死亡、心肌缺血事件及严重出血事件发生率，结果发现，两者的终点事件发生率相似，而严重出血事件在比伐卢定组显著降低。REPLACE-2研究则是一项比较比伐卢定和普通肝素与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联合应用的随机双盲对照试验，也得到了令人鼓舞的结果。这些都证实比伐卢定在低危冠心病患者中的安全性与有效性。ACUITY研究共入选17个国家、名高危的非ST段抬高型急性冠脉综合征患者，随机分为3组：UFH或低分子肝素联合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂组，比伐卢定联合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂组以及单用比伐卢定治疗组，结果显示，第一组与单用比伐卢定组相比，两者缺血性事件发生率相似（7.8％VS7.3％，p＝0.32），总的临床事件（缺血性或严重出血事件的总和）有显著改善（10.1％VS11.7％，p＝0.），但后者大出血危险性下降了47％(3.0％VS5.7％，p＜0.)。而在其后的1年随访中，两者死亡率也相似。HORIZONS研究入选例ST段抬高心肌梗死患者，随访3年同样显示出单用比伐卢定的优势(心性死亡率2.9％VS5.1％，p=0.；严重出血率6.9％VS10.5％，p=0.0)。这些研究提示比伐卢定在高危冠心病患者中也有较好的安全性与有效性。在不同人群的冠心病患者中，比伐卢定也有较好的安全性与有效性。HORIZON及ACUITY的亚组研究分析发现，比伐卢定在STEMI及NSTEMI合并肾功能不全的患者中，其有效性不劣于普通肝素，但其大出血事件的发生率显著降低。而在REPLACE2、ACUITY及HORIZONS-AMI研究的亚组分析，证实在糖尿病、女性、高龄、静脉桥及贫血患者，比伐卢定组的缺血事件较低，而出血事件较少。这些研究均说明比伐卢定可以作为普通肝素和Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂的合理替代品用于各种冠心病患者中。也正是这些有力的研究结果，年ACCF/AHA/SCAI冠状动脉血运重建治疗指南建议无论是否应用普通肝素，比伐卢定都可以用于PCI抗凝（IB类推荐）。肝素诱导的血小板减少患者主张应用比伐卢定或阿加曲班替代UFH（IB类推荐）。

阿加曲班（argatroban）是可逆的凝血酶直接抑制剂，可以同时抑制游离及与凝血块结合的凝血酶，主要通过肝脏代谢，半衰期为30-45min，需根据凝血活酶时间测定值调整剂量。主要适用于肾功能不全的患者及肝素诱导的血小板减少的患者中。

达比加群酯(dabigatranetexilate)是一个前体药物，为口服制剂，直接抑制凝血酶，它的半衰期为14-17h，需要一天给药两次。它主要通过肾脏代谢（80％），肾功能不全的患者中应慎用，也因为此，其不通过细胞色素P代谢，与其他药物之间的相互作用较少。RE-NOVATE和RE-MODEL研究提示，关节术后患者中，达比加群在预防静脉血栓及血栓事件方面不劣于依诺肝素。RE-LY是一项有关房颤抗凝的里程碑研究，结果发现，达比加群酯治疗组较华法林组显著降低了房颤患者体循环栓塞或脑卒中的发生率及死亡率，且出血性脑卒中的发生率较低。基于此，欧洲房颤指南及美国房颤指南均推荐其为房颤抗凝的新药。

总之，目前临床上可用的抗凝药物越来越多，每种药物都有各自的优点与不足，在不同的疾病中有不同的应用价值。在给患者用药之前，需综合考虑多方面因素，使患者获得最大的益处。

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