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绿宝书心血管抢救药物之利尿剂

这是一个循证医学的年代，同时也是一个精准医疗（个体化治疗）的时代。教科书上有关心血管常用抢救药物的使用剂量只是一个参考，在临床实践当中具体用法和剂量除了考虑患者体重外，还需要考虑患者对药物的反应性。使用心血管抢救药时，注意密切观察并作相应的调整。正所谓“有的放矢”，方能箭无虚发。

利尿剂的故事

利尿剂是唯一能充分控制和有效消除液体潴留的药物，是急性心衰抢救中首选的药物，也是慢性心衰液体潴留患者标准治疗中必不可少的组成部分。合理使用利尿剂是其他治疗心衰药物取得成功的关键因素之一。利尿剂用量不足造成液体潴留，会降低心衰患者对血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的反应，增加使用β受体阻滞剂的风险。另一方面，不恰当的大剂量使用利尿剂，则会导致血容量不足，增加发生低血压、肾功能不全和电解质紊乱的风险。因此，恰当使用利尿剂是有效治疗心衰的基础。

利尿剂的临床用药细节

（1）利尿剂通常从小剂量开始（氢氯噻嗪25mg/d，呋噻米20mg/d），逐渐加量，氢氯噻嗪mg/d已达最大效应，呋噻米剂量范围比较宽，可逐渐增加剂量直至尿量增加，体重每日减轻0.5~1.0kg为宜。一旦病情控制（肺部啰音消失，水肿消退，体重稳定），即可最小有效量长期维持，一般需长期使用。在长期维持期间，仍应根据液体潴留情况随时调整剂量。每日体重的变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。长期使用联合ACEI，有助于减少低钾血症发生。（2）目前高血压治疗主要采用小剂量噻嗪类，特别是氢氯噻嗪6.25~25mg/d，较少引起电解质紊乱和代谢异常，有效且不易产生耐药性。所有心衰患者，有液体潴留的证据或原先有过液体潴留者，均应给予利尿剂，且应在出现水钠潴留的早期应用。NYHA心功能I级患者，一般不需应用利尿剂。（3）利尿治疗期间出现低血压和氮质血症，而患者无液体潴留，则可能是利尿过量所致，应减少利尿剂剂量；如有液体潴留，则可能是心衰恶化、肾灌注不足的表现，应继续利尿。水钠潴留是心衰出现症状的主要原因，减轻心衰患者前负荷是治疗心衰的基础措施，合理使用利尿剂是心衰治疗的重要手段。在心衰患者中，如何调整利尿剂使用剂量，如何判定患者容量，以及鉴别利尿剂治疗时体液容量是否正常等问题，仍存在巨大挑战。标准的中间指标（如是否出现颈静脉压升高、水肿、第三心音或呼吸困难等）对容量状况的临床评价，常缺乏敏感性和可靠性。应用利尿剂24小时后尿量的变化是最常用的评定指标之一，慢性心衰患者一般应维持尿量在ml/d，急性心衰患者维持在ml/d。但每日尿量仅有助于利尿剂抵抗的评估，并不能直接用于患者容量状况的临床评价。因此，在临床应用中可参考以下6个指标对利尿剂进行观察和调整。①体重体重是利尿剂使用的一个重要参考指标，但影响体重的因素众多，体重判定容量状况尚存在一定的局限性，但可作为评价对利尿剂反应的一个良好指标。②血浆BNP水平PROTECT研究结果发现，NT-proBNP治疗指导组的心衰死亡率、恶化住院率下降均达16%以上，提示生物标志物NT-proBNP是调整利尿剂应用的重要参考指标。③总血容量测定总血容量为红细胞量和血容量的总和，是一个能被量化和标准化的指标，可使用计算机进行检测。美国食品药品管理局年批准BVA-血容量分析器用于临床，但该法较昂贵，不利于推广。④血液浓缩目前尚缺乏统一的血液浓缩标准。Testani等认为，以下3种血管内物质的浓度有2种或以上增加，可定义为血液浓缩，即总血浆蛋白、住院期间的白蛋白和红细胞比容的最高值。也有学者将血液浓缩定义为血红蛋白浓度和（或）红细胞比容增高。临床中红细胞比容更为常用，血常规中红细胞比容明显降低，提示血容量增加；经治疗后红细胞比容升高，意味着血液浓缩，治疗有效，提示血液浓缩是评判心衰治疗效果和预后的一个重要指标。⑤出现利尿剂抵抗出现利尿剂抵抗，常伴有心衰恶化，静脉给予利尿剂，如呋噻米持续静滴20~40mg/h；2种或2种以上利尿剂联合应用。（4）心衰合并低钠血症的患者，可联合使用托伐普坦，使用过程中注意监测血钠和尿量，尤其是使用的前24小时。高龄、低体重、低钠血症等患者以半量开始给药（7.5mg/d）。

利尿剂的历史

早在16世纪，甘汞已作为利尿剂用于临床，但毒性较大，肠道吸收不规则，且有致泻作用。尽管如此，它却直至年才被作用更强、毒性更小的有机汞所代替。年，碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺被发现并证实为第一个口服有效的非汞类利尿剂，但由于利尿作用弱，目前仅用于抑制眼内和中枢神经系统的碳酸酐酶，用以治疗青光眼和癫痫。年，1,3-苯二磺酰胺化合物被发现利尿作用比乙酰唑胺强，从而形成了一类新的口服效果更好的利尿剂——噻嗪类药物，如氢氯噻氢和氯噻嗪等。而且，噻嗪类药物的利尿作用强，疗效好，影响正常水电解质代谢不明显，从而取代了有机汞类利尿剂，成为寻找非汞类利尿剂的重大突破。此后，苯磺酰胺化合物经过氨基和羧基取代，又发现了一种新的利尿剂——呋塞米，其利尿作用比氢氯噻嗪更强，起效更快，时效更短，成为临床常用的高效能利尿剂。年，苯氧乙酸类利尿剂（如依他尼酸、替尼酸等）被发现并成为目前临床上常用的非汞类利尿剂。继后，新的噻嗪类利尿剂、强效利尿剂和保钾利尿剂相继问世，并且在利尿剂作用机制方面的研究也获得较大进展。

利尿剂的分类和药理作用

（1）袢利尿剂：属于高效利尿药，包括呋噻米、布美他尼、依他尼酸、托拉塞米等。主要是可逆性结合亨利氏袢升支髓部K+、Na+、Cl-同向转运体，抑制Cl-、Na+重吸收，促使K+、Na+、Cl-和水的大量排出。醛固酮分泌增多及远曲小管Na+增加又使得Na+-K+交换增加，使K+的排泄进一步增加。Cl-的排出量往往超过Na+，可出现低氯性碱血症。（2）噻嗪类利尿剂：属于中效利尿药，包括氢氯噻嗪、环戊甲噻嗪、氯噻酮等。主要抑制髓袢升支皮质部对Na+、Cl-的重吸收，促进NaCl的排泄，产生利尿作用。噻嗪类还能抑制磷酸二酯酶，增加远曲小管及集合管细胞内cAMP含量，后者提高远曲小管对水的通透性，同时增加NaCl的排出，造成负盐平衡，导致血浆渗透压降低，明显减少尿崩症患者的尿量。（3）保钾利尿剂：属于低效利尿药，包括螺内酯、氨苯喋啶、阿米洛力、依普利酮等。螺内酯与醛固酮有类似化学结构，对远曲小管及集合管皮质段产生竞争性作用，阻断上述部位的钠重吸收，Na+、Cl-排出而利尿，K+排除减少。氨苯喋啶和阿米洛力作用于远曲小管和集合管，阻滞管腔Na+通道而减少Na+的再吸收，管腔负电位减少，驱动K+分泌的动力减少，K+排除减少。（4）渗透性利尿剂：包括甘露醇、低分子右旋糖酐、山梨醇、尿素、高渗葡萄糖等。一些经肾小球自由滤过而不被肾小管重吸收或吸收很少的水溶性物质，使肾小管液渗透性增高，水的重吸收减少，钠的重吸收也随之减少，产生利尿。（5）血管加压素V2受体拮抗剂：主要有托伐普坦，增加水的排泄，而不增加钠的排泄，可以升高血浆中钠离子浓度。

来源：张铭、郑炜平主编的《心血管内科医生成长手册》。