六分钟相亲芬太尼西乐葆依那普利

上海有两个相亲联谊活动做的比较久了，一个是引力波的6分钟相亲，另一个是交大红娘。昨晚我去引力波在外滩办的一场联谊活动，在继续写证券研究连载之前说说自己的体会。

我在国外生活的几年都没有谈过恋爱，回过头来看，这是金融专业留学所不得不付出的代价。我从小在一个机构投资者家庭长大，为了提高业务水平，以及练好英语口语，我与美国同学同吃同住了四年的时间，直到最后几年为了休息的好一些，才搬出来自己住，学习金融投资没有那么简单，专业投资研究要跟着有经验的投资经理做好几年才行。我留学时跟一位MIT经济学博士毕业的教授做投资项目整整一年半时间，他在90年代时曾经是长期资本管理公司年诺贝尔经济学奖得主Merton和MyronScholes手下的投资经理，在他的项目组里，我得以做了各种各样从宏观到行业研究的各种专题研究，直到今天，我也像他一样，在家里有了差不多四到五个书架放证券相关书籍，其中有整整一个书架都是英文的。这个行业很现实，很多投资的方法、技巧或者经验，不可能指望只靠读巴菲特的书，必须要跟人家工作才能知道。

有人会问我，为何要回国？这是因为美国股票市场主要做主题事件投资并且交易频率比A股快得多，我那时工作有一台三个屏幕的彭博机，所以我知道那种看着实时新闻窗口弹出来就做高频交易的方法不适合我，一些俄罗斯留学生很喜欢做短线，而我适合做中线投资，适合做那种不需要快速交易但需要深入思考的投资品种。

我的GRE成绩是满分考了，但是我的研究方向是宏观策略，这种自上而下的研究方式意味着要读本以上各种行业相关书籍，这个工作量只有在大陆证券行业工作看中文书才能积累得出来，而且大陆证券行业其实经历了十几年的迅速发展其实积累了大量高质量的深度报告，回国做证券研究在当时是更好的选择，同时离家庭也更近。我离开美国时是找了一辆租车公司，自己开车带着行李去机场，然后把车放在机场里让租车公司自己开回去。我那时的感觉就像是坐一列火车，有一个声音告诉我到站了，无论多么依依不舍，但是我必须下车了。

大部分学习金融专业的留学生其实都要面临一个回国逐渐积累和适应国内工作经验的过程，这个过程是很艰苦的，因为在美国做投资流动性好，只需要在团队里具体做好一个方向，但在中国需要自己搭建完整的研究体系。我在中山南路的东方证券公司工作时，我常常是整个大楼最晚回去的员工。回国的同学在北、上、广、深、香港等不同的城市从一份工作开始，有一件事情我是很幸运的，就是我在中学就想做一个基金经理，目前看我做的挺不错。我始终坚持做商业化的证券研究，要把研究成果转化为商业应用获得投资利润才能进一步支持研究，这个方面始终是我工作的原则。

回过头来讲，什么样的爱情是我所期盼的？我从小在青岛长大，那里有无边无际幽深的星空与大海，到了晚上海鸥的叫声随着风声传来，我透过枝叶茂盛的松树看了一眼大海，我离它并不近，但是能够感到海水下面蕴藏的力量，仿佛有一张网罩住了我。我想我所爱上的这个姑娘，我与她共同走完一条长长的街道就会知道。她的微笑能照亮一整条人潮拥挤的街，她活泼、明媚和艳丽，我始终想多跟她呆一会儿，她就像一张网罩住了我，她出现时到处都充盈着她的声音，那种驱逐出坏灵魂的声音，她似乎是来自另外一个星球。

现在的我仍然保持着很长很长的证券研究工作时间，但认真的说，我安排了今年10月份开始报个音乐辅导班先学习唱歌，随后学习舞蹈。有一些夜晚的时候，我会有些担忧自己爱上的姑娘何时会出现，我后来想清楚一件事情，一个男人的成长要很长时间，无论如何，在生活与工作中，我必须一直向前走。

接着上一篇的创新药研究，我们继续写证券研究连载，这一期主要讲医药股投资中，镇痛药、心血管药以及抗凝药品的创新药设计原理。

第一部分镇痛药：阿司匹林、西乐葆、芬太尼、乐瑞卡

如今，疼痛是美国人去看医生的头号原因。镇痛药又被称为股息疗法，位列最常用药物。我阅读了大量医学文献，认为镇痛药的研发思路大致可以分为两代，第一代镇痛药问世于年代之前，其代表为阿司匹林、西乐葆、芬太尼，它们的设计思路都是抑制局部炎症的环氧化酶。到了第二代镇痛药，代表为帕克戴维斯的乐瑞卡，它原本是一个想要治疗癫痫或者抑郁的药品，结果发现乐瑞卡可以调控身体中由多种神经递质水平的异常产生的疼痛，准确的说它可以作用抑制GABA转氨酶，于是成为了第二代镇痛药。

我们先从百年好药阿司匹林开始讲，由拜耳的FelixHoffmann于年发现的阿司匹林(aspirin)是第一个非甾体抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrug,缩写为NSAID)。大约两百年之前,人们从柳树、冬青和杨树等很多植物的树皮中分离得到苦味的水杨苷。水杨苷在消化时被水解为葡萄糖和水杨醇,水杨醇在胃中首先被氧化为水杨醛,再被氧化为水杨酸。水杨酸是一种活性镇痛成分,根据这种设计思路，拜耳的研发团队设计出了水杨酸前药阿司匹林，其实当时的化学方程式我们之前的连载第26篇就讲过。

直到年,JohnR.vane发现阿司匹林是通过抑制环氧化酶阻断前列腺素合成起效的。我们知道给组织注射某些内源性物质就会产生疼痛。这些物质包括组胺、5-羟色胺、质子、缓激肽,以及前列腺素E2和I2。阿司匹林抑制环氧化酶,阻断前列腺素E2和I2的生成,从而缓解疼痛。就药物化学而言,阿司匹林可以被定义为环氧化酶的自杀性抑制剂,因为它可以与该酶形成一个共价键,从而抑制其功能,与此同时它自己也失去了活性。

根据现在的定义,NSAID是指通过阻断前列腺素合成而发挥其抗炎作用的药物。照此定义,二氟尼柳(diflunisal,商品名Dolobid)，吲哚美辛(indomethacin,商品名Indocin),布洛芬(ibuprofen,商品名Advi)和萘普生(naproxen,商品名Aleve)都是NSAID，其中人们对于布洛芬不会陌生，因为这种非处方的止疼药在普通药店就可以买到。

现在我们来看一下环氧化酶，根据John.Vane的研究工作，我们知道环氧化酶本质可能是一种使血管扩张的并使人感到疼痛的内分泌物质，同时如果发生在炎症组织中则会使人感到更疼痛、更敏感。实际上环氧化酶的两种亚型COX-1和COX-2功能并不相同。COX-1主要负责正常的生理过程,例如保护胃黏膜和维持血管舒张；C0X-2则主要分布于炎性细胞和组织中,在急性炎症反应时被激活,简而言之,COX-1是好酶,COX-2是坏酶。

因此,通过选择性抑制COX-2可选择性抑制前列腺素生成,从而获得安全有效的抗炎药物。与此同时,保留好酶COX-1的活性有利于减少胃肠道和血液系统的不良反应。孟山都由PhilipNeedleman领衔发现了第一个选择性COX-2抑制剂塞来昔布(celecoxib),商品名为西乐葆(Celebrex)于年上市，年,西乐葆的后续品种Bextra通用名伐地昔布(valdecoxib)获批,是一个西乐葆加强版本，属于目前世界上最先进的COX-2抑制剂非甾体抗炎药。

一个插曲是,也是在年，默克的选择性COX-2抑制剂罗非昔布rofecoxib,商品名万络(Vioxx)也获得FDA上市批准。在当时，西乐葆和万络都很快成为“重磅炸弹”药物,用于治疗骨关节炎(osteoarthritis,缩写为OA)和风湿性关节炎(rheumatoidarthritis,缩写为RA)引起的疼痛。在年9月,由于临床试验表明万络可增加心肌梗死和卒中的风险，默克于年9月30日自愿从市场上撤回万络。西乐葆是市场上硕果仅存的选择性COX-2抑制剂。

寻找COX-2抑制剂的思路制作镇痛剂是一种选择，那么有没有更快的办法呢？迄今为止，治疗中度至重度慢性疼痛最重要的一类药物是阿片类（opiates）,包括吗啡（morphine）和吗啡样药物。吗啡是赋予鸦片镇痛和使人欣快性质的主要成分。鸦片中镇痛活性由μ-阿片受体介导的其他生物碱包括可待因(codein)和蒂巴因(thebaine)。可待因是鸦片的次要成分,于年分离得到。它是甲基化的吗啡。因此,它可被认为是一种吗啡前药。摄入之后,可待因在体内被脱甲基转化为吗啡。由于可待因活性大约比吗啡低十倍并且不易成瘾,如今多数合法生产的吗啡被转化为可待因。蒂巴因是二甲基化的吗啡,也是一系列用作镇痛药的半合成阿片类药物的原料,诸如羟考酮(oxyendone,商品名Oxycontin)、羟吗啡酮(oxymorphone,商品名Opana)和埃托啡(etorphine,商品名Immobilon)。后者至少比吗啡强效倍,并可致人死亡,所以它只被用于镇静像大象这样的大动物。

在研究减轻疼痛的药物中,吗啡经常作为标准与其他药进行比较。吗啡是一种复杂的天然产物，这使得其合成充满挑战性，不过科学家们可以进行构效关系(SAR)研究，切断吗啡结构,简化分子,聚焦于药效团(pharmacophore发挥药理活性所需的最小分子片段)。德国人于二战期间为了应对战争阶段吗啡阶段，而在年对吗啡的结构进行了分析，砍掉了吗啡分子中那些对于镇痛作用没有贡献的片段，首次合成了药物哌替啶(度冷丁)。哌替啶是一种新的阿托品样、具有解痉止泻作用的药物，作为新一代吗啡衍生物,哌替啶不像吗啡,它的分子式比较简单,更容易研究。但临床经验表明,哌替啶的镇痛效果远不如吗啡类药物，哌替啶的镇痛效能约为吗啡的十分之一,这样弱的镇痛效能决定了它不能轻易渗透到中枢神经系统。

杨森医药公司研究团队综合研究了吗啡和哌替啶的结构，找到了他们化学结构上共通的哌啶环。哌啶环是一个成功之环，如今它是出现在诸多药物当中的一个优势结构。我们在看合成氨工业中知道，大多数药物都含有至少一个氮原子，像植物需要吸收氮一样，进化在决定我们身体能够吸收何种分子上发挥着举足轻重的作用。为何含氮药物如此普遍有很多理由：首先,胺经常参与药物与其靶标的结合相互作用；其次,胺可较好地平衡水溶性和脂溶性的双重要求；最后一点同样重要,胺在血液中部分离子化,可在其离子化和非离子化形式之间轻松转换。其结果是,它们以非离子化形式穿过细胞膜,而离子化形式具有良好的水溶性,有利于与其靶标结合部位发生强有力的结合相互作用。

杨森的团队认为哌替啶亲水性或水溶性过强,需要合成一个脂溶性强的哌替啶衍生物，这样就可以渗透到中枢神经系统，他们的思路首先是用苯环取代哌替啶分子链左侧的甲基(CH3)上的N基。这个哌替啶衍生物脂溶性更好,镇痛作用更强,可能因为能更好地穿过血脑屏障。增加分子的脂溶性可以提高镇痛效能,还有其他方面影响镇痛效能。

那么如何使得苯环与哌替啶相连呢？杨森研发团队的第一代镇痛产品是用C=O连接第1个新化合物分子链左侧的苯环和哌啶环之间的两个CH2基,（即在化合物分子链左侧的苯环和吡啶环之间加入了丙酮基链）形成R，我们看到R的镇痛效能相比哌替啶(度冷丁)进一步增加。此后进行了第二个改进版本，杨森公司在分子链左侧的苯环和哌啶环之间再增加一个CH2基就是R,其镇痛效能较R小。第三个版本中，杨森公司用C-OH代替R的分子链左侧苯环上的C=O基,形成R,即苯哌利定,其效能有戏剧性的改变。苯哌利定的镇痛效能为吗啡的25倍。

我把化学分子结构式进行了对照，R是芬太尼的基础版本，此后杨森制药公司以苯乙基（）替代苯哌利定结构中哌啶环1位苯丙醇基，以H替代哌啶环4位上的甲酸乙酯基（），并在吡啶环与苯环之间加入丙烯酰胺（）结构，最终合成出了芬太尼。

接下来我们来讲抗抑郁药，乍一看抗抑郁药和镇痛药之间的关联并不明显，但是很多抗抑郁药，尤其是5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂(serotoninandnorepinephrinedualreuptakeinhibitors,缩写为SNRI,像惠氏的文拉法辛[venlafaxine,商品名怡诺思(Effexor)]和礼来的度洛西汀[duloxetine,商品名欣百达(Cymbalta)]现在也被用作镇痛药。

抗抑郁药可舒缓疼痛的原因是，首先,疼痛是一个极其复杂的药理过程,其间释放出很多神经递质,其中主要是5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺和乙酰胆碱。SNRI阻断5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取；第二个原因可能更多是心理上的，抑郁的人对于疼痛的忍耐程度较低。

在医院中，很多医生都了解纤维肌痛综合征(fibromyalgiasyndrome,缩写为FMS),这是一种慢性、全身性的肌肉疼痛，纤维肌痛经常由受伤、感情创伤或者严重流感等压力性事件所触发。年,FDA批准森林制药(ForestLabs)的SNRI米那普仑(milnacipran,商品名Savella)用于治疗FMS。米那普仑作为一种抗抑郁药已经在欧洲和亚洲上市多年,但是最近才被研究用于FMS治疗。米那普仑改善FMS症状的作用机理尚不清楚。据推测,多种神经递质水平的异常可能是这种疾病的根源。因此,选择性阻断5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取可能是米那普仑治疗纤维肌痛有效的关键所在。这样,米那普仑就与礼来的度洛西汀(欣百达)和辉瑞的普瑞巴林(乐瑞卡)一起成为治疗FMS复杂症状的一线药物。

我们知道去甲肾上腺素(noradrenaline,NA或norepinephrine,NE)是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质,肾上腺髓质亦少量分泌。我们之前说过，第一代镇痛药问世于年代之前，其代表为阿司匹林、西乐葆、芬太尼，它们的设计思路都是抑制局部炎症的环氧化酶。到了第二代镇痛药，代表为帕克戴维斯的乐瑞卡，它原本是一个想要治疗癫痫或者抑郁的药品，结果发现乐瑞卡可以调控身体中由多种神经递质水平的异常产生的疼痛，准确的说它可以作用抑制GABA转氨酶。

这里就要讲一个历史上的故事，乐瑞卡作为镇痛药的发现其实是一个偶然，它原本是用作治疗癫痫，第一个真正有效的抗癫痫药是苯巴比妥(phenobarbital)。此前,镇静剂溴化钾是为数不多的抗惊厥药之一,可是溴化物疗效有限,副作用严重。虽然若巴比妥取得了成功,但是它仍然具有镇静副作用。年,医院的TracyJacksonPutnam和H.HoustonMerritt发现苯妥英(phenytoin,diphenylhydantoin)可有效治疗癫痫。苯妥英钠是第一个没有镇静副作用的抗惊厥药,因此是一种革命性的癫痫治疗药物。

年,由化学家和生物学家L.M.Long、G.M.Chen和C.A.Miller组成的研究团队开发了用于治疗癫痫小发作的苯琥胺(phensuximide)。年,帕克戴维斯上市了另一个癫痫药物甲琥胺(mesuximide)。这样,帕克戴维斯的苯妥英、苯琥胺和甲琥胺就覆盖了癫痫发作的全部三种主要类型，此后在苯妥英成功的基础上,帕克戴维斯又于年通过美国FDA推出了新一代版本加巴喷丁[gabapentin,商品名纽诺汀(Neurontin)]。

几十年来科研人员对抗癫痫类药物的研究发现，这些药物是通过调节GABA受体作用起效的，GABA(γ-aminobutanoicacid,γ氨基丁酸)是一种小氨基酸,是人体CNS中枢神经系统中的一种神经递质。γ-氨基丁酸(GABA)调节着我们大脑神经元和肌肉的兴奋性。因此,癫痫患者可能GABA水平偏低。不过,直接给予患者GABA收效甚微,因为它极性太强,难以透过血脑屏障(BBB)发挥治疗作用。当时的医学界为GABA分子添加更多的脂肪族片段，采用更为亲脂的环己烷环来替代亚甲基，以此来提高GABA的亲脂性，这就得到加巴喷丁，并于年获得FDA批准用于治疗癫痫并最终以商品名纽诺汀(Neurontin)上市。

从年至年,西北大学化学系教授Silverman知道存在一种GABA转氨酶，该酶负责催化抑制性神经递质GABA的分解代谢，于是开始设计一系列基于机理的GABA转氨酶抑制剂,作为潜在的新型抗惊厥药。他的思路是，选择性抑制GABA转氨酶而不抑制L-谷氨酸脱羧酶,就能得到更干净和更好的药物，另外，GABA是一种亲水性的带电分子,它需要提高其亲脂性才能使其透过血脑屏障(BBB)。

年,Silverman将一系列α，β-不饱和酯与硝基甲烷在作为碱的四甲基胍存在下进行反应(经典的Henry反应),所得硝基化合物随后被转化为所需的3-烷基-GABA。3-烷基GABA本质上是亲脂性更高的GABA衍生物。结果误打误撞，开发癫痫类药物的帕克戴维斯公司测试中发现其中的(S)-3-异丁基GABA具备抗惊厥的效果，进一步发现，它除了治疗癫痫外，还可以改善焦虑症和神经性疼痛，(S)-3-异丁基GABA就是后来的普瑞巴林,商品名乐瑞卡，普瑞巴林于年获准在美国上市。乐瑞卡现在是获准用于治疗纤维肌痛的为数不多的药物之一，另外有助于改善睡眠质量，相比之下，地西泮（安定）实际上减少慢波睡眠，降低睡眠质量。

第二部分：降血压药（卡托普利、伊纳普利、依那普利）

降血压药的设计原理最早来自于血管紧张肽原酶(renin)，这是人类最早发现的蛋白酶。由血管紧张肽原酶和血管紧张肽所构成的生物调控体系(Renin-AngiotensinSystem,简称RAS,或RAAS)一直是基础医学和临床研究的热门领域，因为RAAS对人体的体液和电解质平衡，以及血压的调控起着决定性的作用。

RAAS系统对心血管具有调节作用，与其他代偿机制一同维护机体体液平衡，减轻组织器官损伤,一旦机体恢复到稳定状态，这种调节性的肾素大量合成和释放即会终止，整个RAAS系统也会恢复到原来平静状态。但是由于心衰个体始终处于心输出量不足的状况，RAAS持续激活，血管紧张素II和其下游的醛固酮异常增多，加重了心脏的前后负荷，醛固酮还可减少一氧化氮的释放，引起内皮功能障碍，同时促进心肌及血管平滑肌的重塑，导致心室和血管僵硬，心肌发生肥大、纤维化和坏死，损害心脏功能，最终导致心脏功能由代偿逐渐走向失代偿。

更简单地讲，当人体内血量降低(失血)时,肾脏就会释放血管紧张肽原酶。血管紧张肽原酶将储存于肝脏内的血管紧张肽原(Angiotensinogen),通过降解转变为血管紧张肽-Ⅰ(Angiotensin-Ⅰ),新产生的血管紧张肽-Ⅰ在肺循环(pulmonarycirculation)过程中被血管紧张肽转换酶(ACE)进一步转换为血管紧张肽-Ⅱ(Angotensin-Ⅱ)。血管紧张肽-Ⅱ作为激动剂(Agonist)将其受体(Angiotensin-Ⅱreceptor)激活,从而引起下游一系列相应的生理变化,最终导致血管壁紧缩、血压升高。这是人体自我保护,保障供血的重要机制。

与此相反,血管舒缓激肽(Bradykinin)则通过另一类受体(Bradykininreceptor)而引起血管舒张,降低血压,达到平衡,以避免因血压升高而可能发生的一系列不良反应。对于高血压患者来说,由于种种原因,比如吸烟、酗酒、肥胖、精神压力等等,他们的RAAS调控体系的平衡点发生了偏移,血压被维持在较高的状态下,影响了正常的生活,增加了心梗、脑梗等突发性病变的风险。

长期以来,各大药厂的研究人员一直致力于寻找能干预RAAS调控体系的小分子,通过阻断或促进其中的某个环节而降低血压,建立新的调控平衡。值得注意的是,血管舒缓激肽与血管紧张肽一样,主要也是在肺循环的过程中被血管紧张肽转换酶ACE降解的,由此不难得出结论,血管紧张肽转换酶对血压调控起着非常重要的作用,而血管紧张肽转换酶抑制剂(ACEinhibitor)就是年代从RAAS体系中开发出来的第一类高效降压药——普利类降压药。

年4月,施贵宝制药(Bristol-MyersSquibb)在各大药厂的ACE抑制剂项目的竞争中脱颖而出,将第一个普利类降压药——卡托普利(Captopril,商用名开博通,Capoten)推上了市场,开启了RAAS体系药物研发的新时代。卡托普利的成功给药物化学带来了实质性的进步,以化学结构为基础的新药设计(structure-baseddrugdesign)从此进入了主流,成为应用最普遍的新药研究方法之一。

在讲完科学原理后，我们继续讲这个药的研发过程，在年代初，巴西科学家从美洲洞蛇(Bothropsjararaca)的毒液中发现了一组多肽，能够增强血管舒缓激肽的功效，被命名为“血管舒缓激肽增强因子”(bradykininpotentiatingfactor,简称BPF)。英国剑桥大学的进一步研究表明BPF能抑制从血管紧张素Ⅰ到血管紧张素Ⅱ的转化,正是血管紧张肽转换酶ACE的抑制剂。

施贵宝的研究团队以这些天然的多肽类ACE抑制剂为起点,采用当时很先进的定位突变(site-directedmutagenesis)生物技术,仔细研究了BPF的构效关系(structure-activityrelationship,简称SAR)。他们发现这些多肽C末端的脯胺酸对ACE的抑制活性非常重要,是一个不可缺少的药效基团”(pharmacophore)。以这个脯胺酸残基作为核心,施贵宝的团队合成了两千多个衍生物,通过生物测试,他们发现在脯氨酸（C5H9NO2）附近引入巯基(thiolgroup,或-SH)能进一步提高化合物对ACE的抑制活性。在巯基（是由一个硫原子和一个氢原子相连组成的负一价官能团，化学式为—SH）和脯氨酸残基这两个结构单元的基础上,他们找到了高效率的ACE抑制剂,成功地设计出了卡托普利(见图)。

巯基

脯氨酸C5H9NO2

在整个研发过程中,施贵宝的团队把化合物结构单元放在首位,通过对药效基团的定位(pharmacophoremapping)建立构效关系,逐步向高效率的ACE抑制剂靠拢,直至最终成功地设计出卡托普利。这是第一个以化学结构为基础的新药设计非常成功的例子,从那以后,这种先进的思想方法被广大药物化学家所接受,成为现代药物化学的主流。

卡托普利的降压效果很好,但卡托普利的结构式中有一个巯基，巯基在药品中往往在高剂量时会出现一些副作用。部分高血压患者服用卡托普利后会出现白血球降低和皮疹,还有一部分患者的味觉受到影响,严重时甚至会暂时失去味觉。这些副作用决定了卡托普利只能在较低的剂量服用。另外,卡托普利的药代动力学参数也不够理想,尤其是半衰期较短,患者每日必须服药2-3次,给长期服用造成相当的不便。我们知道正是关键性的巯基给卡托普利带来的对血管紧张肽转化酶的高效抑制,使施贵宝占得了开发普里类药物的先机;但是,巯基也给卡托普利带来了与其相关的副作用,给其他药厂后继药的研发留下了可以提高的空间。

默沙东研发部门在分析了施贵宝公司卡托普利的化学成分后，认为巯基很有可能造成三种类型的副作用:降低白细胞、皮疹以及影响味觉。于是默沙东的课题组把设计不含巯基的ACE抑制剂作为新的目标,力争研发出同样高效,但是更安全、更少副作用的普利类新药,成为更优专利药。

但是，当时施贵宝的ACE抑制剂的构效关系已经显示,巯基是卡托普利与ACE结合的主要官能团,置换巯基会大大减少该化合物与ACE的结合能力,丧失抑制功效。反应过渡态机理研究结果表明，ACE是一种金属蛋白酶(Metalloprotease),锌离子参与了它所催化的降解反应,而巯基则是已知的很强的锌离子键合基团,正是这二者的结合有效地抑制了ACE的催化活性。那么,有没有不含硫的锌离子键合基团呢?有的。可是将这些已知的锌离子键合基团引进分子之后,对ACE的抑制活性都不够强,效果不理想。

这里我们先讲一讲离子键的概念。在二十世纪初期诞生了原子结构学说，对于化学键也有了新的认识。根据原子结构学说,原子是由带正电的原子核和带负电的电子组成的。电子在原子核周围各个能量不同的电子层中运动,通常化学键的生成只与最外层的价电子有关。惰性元素原子中,电子的构型是最安定的。其他元素的原子,都有达到这种构型的倾向,因此,它们可以互相结合形成化学键。惰性元素最外层电子的数目是8(氖等)或2(氦),在一般情况下,原子互相结合生成键时,其外层电子数应达到8或2。

有机化合物中常见的化学键有三种：第一种是离子键，离子键通过两个或多个原子或化学集团失去或获得电子而成为离子后形成。离子键是指阴离子，阳离子间通过静电作用形成的化学键。例如，钠原子只有1个价电子,氯原子有7个价电子,钠与氯作用,钠失去1个电子成为带正电的钠离子,氯得到1个电子成为带负电的氯离子。这两个离子的最外电子层中都有8个电子,都达到了最安定的构型,它们相互作用的结果,就形成了离子键：

第二种常见的化学键是共价键，共价键是原子间通过共用电子对所形成的相互作用。碳原子和氢原子结合生成甲烷分子时,碳原子和氢原子各出一个电子,配对而形成两个原子间共用的电子对。这样生成的化学键叫做共价键。用来表示键的每一短划相当于一对共用电子对。在甲烷分子中,碳原子和氢原子最外电子层中分别有8个和2个电子,都取得了最安定的构型。而两个原子间共用两对或三对电子,就生成双键或三键。

第三种常见的化学键是配价键，配价键是一种特殊的共价键。它的特点是形成键的电子对在成键以前是属于一个原子的。例如，氨分子与质子结合生成铵离子时，氨分子中的未共电子对变成了氮原子和氢原子之间的共用电子对。供给电子对的原子叫做给予体，接收电子的原子叫做接受体。生成铵离子后，4个N-H键完全是等同的，彼此之间没有差别。

在先导化合物的优化过程中,默沙东的研究团队发现,虽然用羧基(-COOH)直接取代巯基的效果不佳,但羧基和苯乙基的组合效果却很好,这就是后来的“依那普利”(Enalaprilat)。进一步研究显示,依那普利拉对ACE的抑制活性(Ki为0.2nmol/L)虽好,但口服生物利用度(oralbioavailability,或F%)很低,半衰期仅为1.3小时。为了赶超卡托普利,默沙东的团队应用了“前体药”(Pro-drug)的概念,将依那普利拉的羧基转化为乙酯(ethylester,或-COOEt),成功地研发出了第二个在美国被批准使用的ACE抑制剂——依那普利(Enalapril,商用名Vasotec)。

让我们分析一下默沙东的制药过程，由于血管紧张肽转换酶ACE中有一个羟基-OH，默沙东想设计一个简单的酯化反应，用-COOH替代巯基，与ACE中的羟基-OH发生脱水反应，最终使得依那普利拉的羧基-COOH与ACE中的苯乙基结合，抑制ACE的活性。

这里我们再简单了解一下酯化反应，在BruceH.Mahan教授撰写的大学化学中译版教材里我们曾经学习过乙酸和乙醇在酸催化下发生的酯化反应:，下图中乙酸和乙醇分别是一元酸和一元醇，在这个过程里，酯化反应中乙酸分子中的羧基-COOH中的羟基-OH与乙醇分子羟基-OH中的H原子结合生成水，乙酸脱去羟基-OH，乙酸脱去H。我们以乙酸和乙醇为例，简单的了解了酯化反应的过程与原理。默沙东替代巯基的研发思想正是借鉴了这一思路。

依那普利本身的活性并不高,必须经肝脏的酯酶水解后才能产生高活性的二羧酸依那普利,即依那普利。依那普利口服后吸收迅速,生物利用度约60%(不受食物影响),虽然依那普利在1小时内达到血浆峰值浓度,但依那普利拉则需3到4小时才能达到血浆峰值浓度。依那普利与ACE的结合非常紧密,因此血浆半衰期约为11小时,非常适合每日一次的服药间隔。除了普利类药物共有的一些轻微的副作用(如干咳)外,依那普利即使在高剂量服用时也没有发现白血球降低、皮疹和丧失味觉这些卡托普利特有的副作用,达到了预期的目标。由于上述优点,依那普利在年12月被批准上市以后,其销售额迅速而又稳步地上升。到年,依那普利已经成为默沙东制药史上第一个年销售额突破10亿美元的重磅药品。

第三部分：冠心病（他汀类药物）

如今高胆固醇已经成了亚健康的代名词。胆固醇是哺乳类动物细胞膜的基本结构单元之一，对细胞膜的通透性和流动性起着非常重要的作用；胆固醇也是生物合成各种甾体类激素(steroidhormones)、胆汁酸(bileacids)以及维生素D的前体。人体内胆固醇相对含量最高的器官是大脑，传递信息的神经细胞膜的结构与功能都与胆固醇密切相关。

在正常情况下，一个成年人体内胆固醇的总量在35克左右，分外源性和内源性两种。外源性胆固醇来自食物，每天的摄入量一般在~毫克(素食者低于此量)；内源性胆固醇则是在肝脏中生物合成，每天大约有毫克左右。外源性胆固醇一般不容易被吸收，即便有少量被吸收了，它还会对内源性胆固醇的生物合成产生抑制作用，从而维持体内胆固醇总量的相对稳定，所以从食物中摄取的胆固醇对人体内胆固醇的总量以及血液里的游离胆固醇浓度的影响相对比较小。

胆固醇与冠状动脉硬化和瘀塞之间的联系很早就引起了医学界的注意。年，德国病理学家魏尔啸(Virchow)就提出了冠心病的“胆固醇假说”(CholesterolHypothesis)。根据病理解剖的发现，魏尔啸认为血液里的游离胆固醇在动脉血管壁上的沉积是造成动脉血管硬化和冠心病的直接原因。默沙东的研究人员从酵母菌的提取物中分离出了甲羟戊酸(mevalonicacid)，随后又证实了甲羟戊酸是胆固醇生物合成的中间产物。

今天的科学我们已经知道，血液里的游离胆固醇在动脉血管壁上的沉积是造成动脉血管硬化和冠心病的直接原因。在降低胆固醇药物的研发中，医学家已经知道羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶催化作用于内源性胆固醇合成的早期，如果能够降低羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的表达和活性，就可以减少内源性胆固醇的合成。他汀类(statins)药物是HMG-CoA还原酶的抑制剂，是目前降低胆固醇最有效的药物。

下面分别介绍三种最早的与胆固醇有关他汀类化合物：

化合物1叫美伐他汀(Mevastatin)，是一个天然产物，由日本三共制药研发，是第一个天然的羟甲基戊二酰辅酶A抑制剂，有毒性，长期服用可能会导致恶性肿瘤和癌症。

化合物2叫洛伐他汀(Lovastatin)，也是一个天然产物，洛伐他汀是从红曲霉中提取的真菌代谢物，是第一个应用于临床的HMG-CoA还原酶抑制剂。比洛伐他汀的3号位上多了一个甲基，可使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。

化合物3叫辛伐他汀(Simvastatin)，是洛伐他汀的人工甲基衍生物。辛伐他汀通过降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的浓度，诱导低密度脂蛋白（LDL）受体，导致LDL胆固醇的减少并增加LDL-C的分解代谢等途径，降低正常及升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的浓度。此外，辛伐他汀能升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的浓度和降低血浆甘油三酯(TG)。辛伐他汀为无活性的内酯。调血脂作用较洛伐他汀强。临床证实，长期应用辛伐他汀能有效降低胆固醇，同时能延缓动脉粥样硬化病变的进展和恶化，减少不稳定型心绞痛等的发生。

这三种化合物之间的区别就是一个甲基，这是以碳原子为骨架的有机化合物的最小结构单元。这个看似无足轻重，几乎可以被忽略的变化，却给这三者带来了截然不同的命运。而这三种化合物都与胆固醇有关。

关于降低胆固醇含量的设想及实验经历了以下阶段，年，德国马普研究所(Maxplanckinstitute)的研究人员发现了在胆固醇生物合成中起重要作用的物质——羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoAreductase)。内源性胆固醇是在肝脏中由乙酸经26步酶催化的生物反应合成的，其决定性的一步就是由羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-Coareductase)催化的，从羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)到甲羟戊酸根(mevalonate)的转化。当外源性胆固醇降低时，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的表达和活性就会增强，在肝脏内合成更多的内源性胆固醇，以弥补不足。可见要降低血液里的胆固醇含量，单靠改变饮食结构，降低摄入量是不够的。于是，世界各地的科学家们开始积极地寻找羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的抑制剂。

到哪里去找这种酶的抑制剂呢?日本生物化学家远藤章(AkiraEndo)想到了一个好主意。在自然界里，有很多微生物的生长是依赖于胆固醇和类萜化合物的。对于这类微生物来说，胆固醇的生物合成是它们的生命线，而抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的的活性对它们则是致命的。远藤认为，自然界里一定存在着另一些微生物，它们在生存的竞争中以抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性为目标，用“化学武器”去攻击那些依赖胆固醇的微生物，成为它们的“克星”，而这种“化学武器”就应该是天然的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。

远藤领导日本三共(Sankyo)制药公司的团队，用了两年多的时间，辛辛苦苦地筛选了多种不同的微生物。年，他们终于从桔青霉菌(Penicilliumcitrinum)中找到了第一个天然的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂—美伐他汀(化合物1)。这是一个划时代的发现，是人类征服其“第一杀手”冠心病最重要的里程碑之一。

远藤章三共团队的新发现引起了制药界同行的极大兴趣，寻找天然的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂立刻成了新药研发的大热门。年默沙东制药的科研团队依样画葫芦，在筛选了多个发酵提取物的样品后，从土曲霉菌(Aspergillusterreus)中分离出了一个几乎与美伐他汀完全一样的天然产物——洛伐他汀(化合物2)。两者唯一的区别是洛伐他汀的3号位上多了一个甲基。不难想象，与美伐他汀一样，洛伐他汀也是个高效的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。

年，美伐他汀的厄运降临了，一直进展顺利的临床试验，戛然而止了。来自三共制药的内部消息显示，在为期15周的动物安评试验中，长期服用高剂量美伐他汀的实验用狗患恶性肿瘤的比例升高。消息传到默沙东制药，化学结构上只多了一个甲基的洛伐他汀的临床试验也无法继续了，因为人们会自然而然地推断:二者的化学结构和生物活性都如此相近，估计毒性也差不到哪里去。

科研需要直觉，但更需要数据。直觉告诉我们，洛伐他汀很可能有类似于美伐他汀的毒性，但是我们必须拿得出有说服力的数据。停止了临床试验后，默沙东制药又重新审定了洛伐他汀的安评结果，在继续进行长期和严格的毒性试验的同时，开始寻找结构上不同于这两个他汀的新型化合物。值得庆幸的是，为期两年高剂量的动物毒性试验没有发现洛伐他汀有任何致癌的迹象，经各方专家的咨询和评审通过，洛伐他汀的临床试验于年底重新启动。数据结果显示，洛伐他汀对人体也是安全的，它说明了抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶本身尽管在高剂量时有可能产生一些副作用，比如少数患者肝功能的变化，肌肉的疼痛和痉挛等，但是不会致癌，美伐他汀的致癌性只是个例，就因为它缺了一个关键性的甲基。年，洛伐他汀经美国药检局批准成为第一个上市的他汀类药物，其年销售额很快突破十亿美元，获得巨大成功。

这个小小的甲基，不但挽救了洛伐他汀，也挽救了整个他汀类药物，使之成为历史上销售金额最大的处方药物，因为他汀类药物所面对的是人类健康的“头号杀手”冠心病。

我们需要介绍冠心病的概念，我们知道，心脏是人体的重要器官，它的作用就好比是一个不停工作的泵，随着心肌的每次收缩将携带氧气和营养物质的血液经主动脉输送到全身，以供给各器官和组织细胞代谢的需要。那么心脏自身的氧气和营养又如何得到呢?当然也是从心脏得到的。原来在主动脉的根部分出了一条支脉，绕了个小弯后回到心脏，那就是负责心脏本身供血的动脉，它的弯形如冠。所以被称为冠状动脉。

由于脂质代谢不正常，血液中的脂质沉积在原本光滑的动脉内膜上，形成一些类似粥样物质的白色斑块，造成动脉的硬化和淤塞，称为动脉粥样硬化病变，这样的病变如果发生在冠状动脉里那就成了冠状动脉性心脏病，简称冠心病。

因为冠状动脉的硬化和淤塞是一个很缓慢的过程，没有特征性的临床表现，所以很难被发现，除非做心血管造影。但对于大多数老年人来说，由于肢体功能的(正常)下降，大运动量的体力活动逐步减少，对心脏功能的要求也逐年降低，即使在心脏本身供血不足的情况下仍能维持正常的生活起居。有不少病例显示，冠心病患者的冠状动脉淤塞已经高达90%，真的可以说是“命悬一线”，但仍然无明显症状，生活如常。也正是因为如此，潜在的危险在没有提防的情况下不断地滋长。由于长期缺氧，冠心病患者的心肌已经变得很脆弱，承受力大大降低些原本习以为常的活动，比如挪动家具、排便、看紧张的球赛、喝酒、受惊吓等等，都会在瞬间超出供氧不足的心脏的负荷，引起心肌梗塞这在很多情况下是致命的。

心梗的直接原因是动脉血管的老化和阻塞，而动脉血管老化和阻塞最主要的危险因素之一就是血液里的游离胆固醇。

舒降之（辛伐他汀）的出现，成了治疗冠心病的经典。在进行洛伐他汀临床试验的同时，默沙东制药的科学家毫不放松，又找到了一个更加安全有效的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，这便是后来的辛伐他汀(化合物3)。辛伐他汀与洛伐他汀的差别：又多了一个甲基。

有了美伐他汀的先例，人们自然会问：在洛伐他汀上加了一个甲基之后会不会引起一些新的副作用?所以辛伐他汀的药效和安评必须全部从头来过，不得有一点马虎。实验数据显示，辛伐他汀是一个功能强大的降胆固醇药物，在口服剂量为5毫克到80毫克时最高可降低低密度脂蛋白(LDL)50%，而对于高密度脂蛋白(HDL)及甘油三酯的水平没有实质的影响。除了他汀类药物对极少数患者的一些常见的副作用外，辛伐他汀是一个安全，而且更有效的降胆固醇新药，于年底获得美国药检局的认证，中文商品名为“舒降之”(Zocor)。

他汀类药物能有效地降低人体血液里的游离胆固醇浓度。那么通过降低胆固醇，他汀类药物能不能降低冠心病的发病率呢？临床研究项目的全称为“斯堪的那维亚辛伐他汀存活率研究(ScandinaviaSimvastatinSurvivalStudy，简称4s)，为期5年，跟踪了斯堪的那维亚地区(瑞典、挪威、丹麦等北欧国家)的冠心病患者共人。结果显示，服用辛伐他汀(舒降之)的病人血液里的游离胆固醇含量平均降低了35%，更重要的是与对照组相比可能的心梗死亡率降低了42%，首次为“胆固醇假说”提供了最直接的实验数据，成为冠心病临床研究领域里的经典。

基于“4S”临床研究结果，医学界普遍认为，长期服用他汀类药物，可以大大降低冠心病患者心梗和脑梗的风险，益寿延年。即使未患冠心病的中老年人，如果血液里游离胆固醇的浓度偏高，也应该服用他汀类药物，减少或延缓心血管的硬化和阻塞，提高生活质量。正因为如此，能有效抑制内源性胆固醇合成的他汀类降胆固醇药物很快成为历史上销售量最大的处方药，全球年销售总额高达数百亿美元。

在此基础上，默沙东制药又成功地研发出了能有效阻止外源性胆固醇吸收的新药益适纯(药名依折麦布，Ezetimibe；商品名Ezetrol或Zetia)，使得以吸收外源性胆固醇为主的冠心病患者也有了较好的治疗方法。益适纯的发现也为胆固醇在人体内吸收与迁移的研究提供了新的途径。更值得一提的是，舒降之与益适纯的复方制剂葆至能(Vytorin)，非但没有相互干扰(dug-druginteraction)，而且还显示了很好的协同效应(synergisticeffect)，被专家们普遍看好。舒降之与益适纯的的互补性使得葆至能非常适用于对他汀类药物敏感度较低的患者，只要用相对较低的剂量就能将他们血液里的胆固醇控制在健康的水平。葆至能可以同时抑制胆固醇的内源性合成与外源性吸收，在高胆固醇和冠心病的治疗上又向前迈进了大步。

一个小小的甲基，可以把美伐他汀打入冷宫；同样是一个小小的甲基，也可以使辛伐他汀(舒降之)成为预防和治疗冠心病的经典。不幸的是，我们目前还无法预测，哪一个甲基(或是任何其他基团)会带来毒性或者副作用，哪一个甲基能提高安全系数或者药效。

第四部分：血液稀释药（肝素、华法林、波立维）

人体存在三种血细胞：红细胞、白细胞和血小板,除此之外还有占到血液容量55%的血浆。红细胞占到血液容量的大约45%,它们将氧气从肺部转运到身体其他部位。白细胞为我们抵御细菌和病毒侵入。第三种血细胞血小板(不足血液的1%)是黏而小的细胞成分,可促进血液凝固,这一过程被称为凝血。然而,血凝块的形成是一把双刃剑。血凝块在治愈割伤和创伤时是有益的;血流中的血凝块则是有害的,因为它们阻塞冠状动脉、阻碍至关紧要的氧气供应、导致心肌梗死和卒中。伴随着婴儿潮代的老龄化,心肌梗死和卒中现在日渐成为高发病。

每当身体被割伤或者受伤时,流出的血液与外面的细胞接触这些细胞上的组织因子与血液里的特定蛋白质相遇,从而触发凝血过程。在同一根静脉中,一系列其他血液因子随后开始行动,互相放大快速形成果冻样的血凝块。当凝血酶召集纤维蛋白(一种血液蛋白质)和血小板(血液循环中的微小细胞)在伤处凝固时,血凝块就此形成。

与血栓的血凝块是静止的不同,栓塞是指血凝块通过循环系统在身体内迁移所形成的阻塞。当栓塞物迁移到肺部时,就会发生栓塞。血液稀释药是预防和治疗血栓和栓塞的首选药物。肝素和华法林是传统的血液稀释药,半个多世纪以来被广泛应用于预防血凝块的形成。

其中，肝素与阿司匹林、胰岛素和华法林一样，是至今仍在临床广泛使用的最老药物之一。它于年在约翰霍普金斯大学被发现，Howell实验室的学生JayMcLean在年从狗的肝脏中发现了这种抗凝血物质。一年后，Howell和他的学生Holt进一步纯化了这种抗凝物质，并将其命名为“肝素”。

芬兰化学家ErikJorpes指出肝素是一种酸性硫酸多糖，科学界对它的作用机理是，肝素结合于血浆蛋白抗凝血酶表面的活性部位,将这种“沉睡的”丝氨酸蛋白酶抑制剂抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)转变为强效的抗凝血剂，现在使用的肝素基本为小分子量肝素和五糖。小分子量肝素为普通肝素经受控的酶促或者化学解聚过程所得到的平均相对分子质量约为的多糖链片段。自1年起上市的五糖为只含有五个关键糖单元的合成药物。其中一个上市的五糖磺达肝癸(fondaparinux)半衰期为17小时,由法国JeanChoy公司(年被并入赛诺菲)研制，另一个五糖idraparinux是一种高甲基化的磺达肝癸,其半衰期达80小时,是最为长效的五糖。

下面主要详细介绍抗凝血药的发展历程，从肝素到波立维，期间还有华法林、阿司匹林、希美加群、抵克立得等血液稀释药，这些药物的发现都凝聚了科学家们不断探索创新的心血，通过不断的改良与创新，有了今天效果更为显著的波立维。

首先，我们回顾一下抗凝药史上最重要的发现——肝素。肝素为主要存在于嗜碱性粒细胞和肥大细胞分泌颗粒的氨基葡聚糖，具体来说，它的生理功能尚不清楚，可能与防御病原生物及其他外源物质侵入有关，而药用主要作为抗凝剂，主要表现为抗凝血作用。对于它的临床应用来说，在其发现之后将近一个世纪的今日，肝素仍然在临床上被广泛应用于血液透析、血管手术和器官移植。现在我们使用的肝素基本为小分子量肝素，小分子量肝素为普通肝素经受控的酶促或者化学解聚过程所得到的平均相对分子质量约为的多糖链片段。其中临床常用的低分子量肝素有依诺肝素(enoxaparin)、那屈肝素(nadroparin)等,由于这些肝素的硫酸化程度和分子量不同,药动学特征不完全相同。

华法林的出现弥补了肝素只能静脉注射的缺陷，是抗凝药发展的重要里程碑。我们知道，肝素对于透析和手术期间预防血液凝固具有极其重要的作用。可是,它必须静脉给药,因此口服血液稀释药将会给必须长期服药的患者带来莫大便利。华法林填补了这一空白。年代初，华法林成为第一个口服血液稀释药。华法林又名苄丙酮香豆素，为香豆素类抗凝剂的主要代表，其他还有双香豆素、醋硝香豆素等。它们均有4-羟基香豆素的结构，其作用和用途相似，但所有剂量、作用快慢和维持时间长短有所不同。

威斯康星大学的化学教授KarlLink花了六年时间试图从变质的草木樨中分离抗凝血剂。化学家C.F.Huebner合成这个后来被命名为双香豆素dicumaro的化合物，他制备的化合物与从发霉干草里分离出来的天然双香豆素在各个方面都表现得一模一样。双香豆素是草木樨中的香豆素(coumarin)在霉菌发酵期间被氧化所形成的。Link尝试将双香豆素用作毒鼠药。年,Link要求其研究赞助者WARF以华法林(warfarin,商品名Coumadin)的名称申请一项WARF-42用作灭鼠药的专利。

华法林比双香豆素活性更强，与双香豆素相比,华法林的水溶性和生物利用度也更高。可是,华法林对比其他香豆素类似物最大的好处在于有一个解毒剂—维生素K(vitaminK)。维生素K是血液凝固中的一个关键成员。而华法林正是维生素K拮抗剂,可抑制维生素K环氧化物还原酶。

时至今日,华法林仍然是使用最多的口服抗凝药之一。它价格低廉,每当服药过量时,总有维生素K可以作为解毒剂。然而,华法林偶尔也会引发皮肤坏死和脱发等副作用。此外,估测华法林的剂量不准确和棘手。它取决于患者的年龄和体重等因素，另一个因素是编码CYP2C9的基因的遗传多态性。CYP2C9是负责代谢两个对映异构体中更为强效的S-华法林的主要酶。其他因素包括VKORC1(vitaminKepoxidereductase







































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