热点文章王乐民静脉血栓的起源与发生

作者:王乐民(上海医院)

摘要

1.静脉血栓的起源与发生，是在免疫细胞平衡功能崩溃状态下，失去及时、有效清除胞内感染细胞/恶变细胞的功能，静脉内发生的感染性炎症/非感染性炎症。

2.活化的血小板、白细胞膜整合素受体β3、β2与配体纤维蛋白原等免疫粘附性结合，在静脉内构建可逆性结合的丝状筛网结构，似静脉生物滤器，承担机体的代偿性物理防御，其功能是阻止静脉下端的胞内感染细胞/恶性肿瘤细胞回流全身，当以红细胞为主的血细胞回流滞满生物滤器内，红色血栓形成。可逆性结合的丝状筛网结构，是在血流滞缓状态下完成的，快速血流状态下，丝状筛网结构被是难以建立的。

3.中性粒细胞膜整合素β2受体与配体Ⅹ结合，转化为Ⅹa，促使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，静脉生物滤器变得牢固。

4.获得性、家族性静脉血栓的起源与形成机制是相同的。

5.免疫细胞平衡功能健全者，机体的胞内感染细胞/恶变细胞被及时、有效清除，机体不需要建立静脉生物滤器这样的物理屏障，因此，也不可能发生急性静脉血栓事件。

1．临床提出的质疑

肺动脉栓塞Pulmonarythromboembolism（PE）和深静脉血栓形成DeepvenousThrombosis（DVT），合称静脉血栓栓塞症Venousthromboembolism（VTE）。临床可诊断的VTE称为显性VTE，而隐匿性VTE临床难以诊断，往往在尸解时被发现。脑皮质静脉，脑静脉窦DVT，急性PE和慢性血栓栓塞性肺动脉高压、肝小静脉闭塞症、肠系膜静脉DVT、盆腔静脉DVT，外科术后发生的DVT和PE，下肢DVT等，分布在临床多学科，VTE几乎是所有临床学科面对的疾病。其中PE的高发病率、高误诊率和高死亡率已经成为全球性重要的医疗保健问题（1、2）。VTE分为遗传性和获得性两类，据流行病学调查，遗传性VTE的发病率低，大多数为获得性VTE,两者临床不易区分时，统称为症状性VTE。

美国胸科协会（AmericanCollegeofChestPhysiciansACCP）从年推出VTE诊断、治疗和预防指南，截至年已经出版第9版（3），提出VTE的危险因素，如高龄、感染、恶性肿瘤、自身免疫病、手术、外伤、制动、妊娠、分娩、长途旅行综合征和家族史等。ACCP提出外科手术患者的危险分层，对不同危险分层的患者采用不同措施预防VTE的发生。但实际上同样危险分层的术后患者在类似相同的外部环境下，有的发生VTE，而大多数人并未发生VTE。年Shackfore报道（4）从年起执行ACCP指南到年止的10年时间内，共计名外科手术患者，其中84％的患者部分或完全按指南方案执行，但预防症状性VTE的发生例数并非降低，预防危险因素与实际发生VTE有分离现象。

为什么VTE随年龄增加而发病率增加？为什么恶性肿瘤患者发生VTE的比例居高？为什么在相似的感染下，部分人群发生VTE，大部分人群并未发生VTE；术后、妊娠、分娩、长途旅行综合征发生的急性PE猝死令人防不胜防，而同样条件下，大多数人群并未发生VTE；同样是血栓，急性动脉血栓为白色血栓，而急性静脉血栓为红色血栓，病理学上的差异意味着什么？急性PE（DVT）的溶栓时间窗宽，1-14天溶栓有效，3周甚至4周往往也有效，而动脉血栓溶栓时间窗仅有数小时，同一机体的动脉、静脉血栓的治疗差异如此之大，其原因是什么？静脉血栓可以发生自溶，而动脉血栓难以发生自溶；VTE患者口服抗凝用药时程分为3个月、6个月、1年或终生服药，医生选择抗凝药物应用时间的困惑，源于缺乏个体化客观评价指标；临床有少部分VTE患者规范抗凝，INR控制在标准范围内，但最终仍发展为慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronicthromboembolicpulmonaryhypertension,CTEPH），对此，医生往往困惑不解。

临床提出的质疑源于VTE的临床实践，VTE的危险因素是易发VTE的临床现象，是循证医学的总结，但不具有疾病发生的因果关系。迄今为止，全球预防VTE投入的卫生资源并未带来预期的效果。VTE的临床预防、治疗指南与临床实践背离现象的合理解释是，VTE的病因学和发病机制并未清楚。

2.急性静脉血栓蛋白组分的分析

导管从急性PE患者肺动脉取出血栓，肉眼所见的急性静脉血栓是红色血栓，从体内取出的急性静脉血栓易碎解。显微镜下所见的红色血栓是由红细胞、血小板、白细胞和血浆蛋白组成。

作者报道（5）急性静脉血栓的蛋白组分绝大多数是纤维蛋白原，仅有少量的纤维蛋白和细胞骨架蛋白，纤维蛋白原与受体蛋白的结合是可逆性的，在理论上解释了急性静脉血栓易自溶、延迟溶栓有效和导管碎栓术易碎解的原因。

红色血栓是由红细胞、血小板、白细胞和纤维蛋白原组成，纤维蛋白原在血栓形成中，与血液细胞如何结合的呢？作者通过串联蛋白质谱（MS/MS）检测及生物信息学分析，确定急性静脉血栓的核心蛋白，是整合素β1、β2和β3亚单位。

图1.串联蛋白质谱（MS/MS）检测及生物信息学分析，确定急性静脉血栓的核心蛋白，是整合素β1、β2和β3亚单位。

整合素是细胞黏附分子家族的重要成员之一，主要介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质（ECM）之间的相互黏附，并介导细胞与ECM之间的双向信号传导。整合素与多细胞活动过程中的多种配体结合,参与肿瘤的血管生成,侵袭转移、炎症、伤口愈合和凝血等生理和病理过程（6）。

整合素是由α和β两个亚单位以1：1非共价键连接形成的跨膜异二聚体，目前在人体已发现18种α亚单位和8种β亚单位，共形成24种有功能的异二聚体，每种组合都可以与某些特定的配体识别，整合素分子中β亚单位的结构不同，分为8组（β1～β8组）,同一组不同成员中，β链均相同，α链不同，静息状态下，整合素受体不与配体结合，α和β两个亚单位之间的连接被分开时，整合素发生活化，α亚单位主要介导同配体之间特异性的可逆性连接，β亚单位则主要负责信号转导，调节整合素的亲和性（7-9）。

3.急性静脉血栓核心蛋白的定位

β1亚单位整合素主要分布淋巴细胞、血小板等膜表面，配体为Laminin、Collagen,、thrombospondin、Fibronetin和VCAM－1等，β2亚单位整合素主要分布中性粒细胞、单核细胞膜表面，配体为Fibrinogen、ICAM、factorX和ic3b，β3亚单位整合素主要分布血小板膜表面，配体为Fibrinogen、Fibronetin、Vitronectin、VWF和thrombospondin等（10-12）。

作者报道（13）采用导管抽取急性PE患者肺动脉内血栓，光镜下免疫组化结果表明，褐色深染的β1定位分布在淋巴细胞表面；β1配体Laminin，Fibronectin，CollagenI和Collagen-II在血栓的淋巴细胞表面未见抗原抗体阳性反应；褐色深染的β2定位分布在中性粒细胞膜表面，中性粒细胞与配体fibrinogen结合,褐色深染的ICAM、Ⅹ因子、C3b分别定位分布在中性粒细胞膜表面；褐色深染的β3定位分布在聚集成血栓骨架的血小板表面，血栓骨架的血小板与配体fibrinogen结合，构成丝状筛网，配体Fibronectin、Vitronectin、vWF未见抗原抗体阳性反应；褐色深染的Ⅹa定位分布在构成丝状筛网的纤维蛋白原/纤维蛋白表面。

30多年前，人类开发出鸟巢状等多种类型人工下腔静脉滤器应用于临床，其机制是通过人工构建的筛网结构，阻断滤器下方静脉血栓回流肺动脉，预防PE的发生（图2A左）；血栓核心蛋白整合素受体β3、β2与配体fibrinogen结合，形成了丝状筛网，静脉内构建似鸟巢状生物滤器（图2A右）。

图2A.左为人工鸟巢状下腔静脉滤器模式图，图2A右为显微镜下，静脉血栓内部生成的似鸟巢状生物滤器结构。

图2B.左图为人工鸟巢状下腔静脉滤器模式图。人工下腔静脉滤器内滞留血栓回流；图2B右图为显微镜下，静脉血栓内部生成的似鸟巢状生物滤器结构内，滞留红细胞为主的血细胞。

作为精密完善的生命体，机体的调节总是面向有利于机体自身方向发展,趋向于外部环境与机体内部的平衡、稳定和延续。静脉内生物滤器的构建是机体自身调节的结果，生物滤器对机体的作用是什么？机体调节构建生物滤器的意义是什么？

作者报道（14）切除的肠癌组织病理切片，癌细胞组织周围静脉内可见生物滤器（图3A）。生物滤器内可见癌细胞，生物滤器阻碍癌细胞的血行转移（图3B）。

图3A.肠癌组织病理可见癌细胞、图右上角周边静脉内可见丝状筛网，似生物滤器。

图3B.肠癌组织病理可见癌细胞、图右静脉生物滤器内可见滞留的癌细胞。

作者报道（15）VTE患者（CD3、CD8降低），外周静脉血电镜下，可见淋巴细胞胞质内似病毒样微生物，呈现胞内感染；作者报道（16）反复发生PE/DVT患者（CD3、CD8降低）外周静脉血电镜下，可见吞噬细胞胞质内杆状细菌样微生物，呈现胞内感染。被病原微生物胞内感染的细胞不能被免疫细胞所杀伤，意味免疫细胞失去功能的同时，机体也需要启动新的防御机制。

4.静脉内启动新的代偿性防御机制的必然性

机体内部的防御体系是免疫系统，免疫系统功能简单说是排除体内的所有异物，包括外来的病原微生物，移植物和伤口侵入的异物、毒素，内部产生的衰老细胞和恶变细胞。机体免疫系统具有内外兼顾的功能，经历长期进化形成的完善的组织结构和特异功能。免疫系统分为固有免疫和适应性免疫，固有免疫是生来具有的免疫，也称为先天性免疫，是生物进化最古老存在的功能，主要有巨噬细胞、粒细胞、NK细胞和补体系统，发现体内的异物，立即清除之，并将入侵异物的信息递呈适应性免疫系统。适应性免疫是后天进化的免疫系统，适应性免疫的特点是有记忆性，对再度入侵的异物发起特异性攻击，也称为特异性免疫，包括T细胞和B细胞，T细胞是机体免疫细胞的核心。

免疫细胞平衡过程是复杂的过程，当免疫细胞平衡功能崩溃，机体失去免疫功能防卫时，胞内感染细胞/恶性肿瘤细胞侵入静脉系统，机体的代偿性防御屏障必然启动，代偿性储备功能的释放是生物学的基本规律。静脉内生物滤器的生成，意味着静脉内存在胞内感染细胞/恶性肿瘤细胞，也意味是免疫系统失去功能后，新建立防御系统的替代补充。

5.人类基因组学系统性免疫相关基因mRNA的表达

人类基因组学方法的特点是体现全局性、综合性和方向性，尽管基因表达指导下的蛋白合成往往存在过程中的差异，需要通过蛋白学和细胞学的验证，但通过研究组间基因组学表达模式的比较，显著差异模块的功能分析，提供了认识疾病发生整体性变化和方向性，这是目前其他检查方法尚不具备的全局性检测功能。

1）PE组和对照组比较，GeneOntology分析结果表明，PE组基因表达的靶向性指向T细胞免疫受体复合物和T细胞免疫功能显著下调（17）。

2）固有免疫，分别比较了PE组和对照组，吞噬细胞、NK细胞、补体系统、细胞因子相关基因表达的差异。

⑴吞噬细胞相关基因mRNA的表达差异。结果：与对照组相比，PE组患者吞噬细胞模式识别受体（TLR2、TLR4、CD14、MYD88、MRC1L1、MRC2、MSR1、SCARA5、SCARB2、SCARF1、SCARF2）及吞噬细胞调理性受体（CR1、FCGR2A、FCGR2B、FCGR3A、FCGR3B）mRNA表达整体上调，其中TLR4、CD14、MYD88、SCARB2、SCARF2及CR1、FCGR2A显著上调(P＞0.)，提示中性粒细胞、单核细胞功能增加（18）。

⑵NK细胞相关基因的mRNA的表达差异。结果：与对照组相比，PE组NK细胞功能相关基因mRNA表达呈整体下降趋势，其中7/10的凝集素样受体及自然细胞毒效应受体mRNA表达显著下调(P＞0.05)，提示NK细胞介导的直接杀伤靶细胞能力下降（18）。

⑶补体系统相关基因的mRNA的表达差异。结果：与对照组相比，补体前端固有成分基因14条，PE组C1QA、C1QB、C4B、CFP共4条基因的mRNA表达显著上调（P＞0.01），MBL2、MASP12条基因的mRNA表达有意义下调（P＞0.05）。补体终末固有成分7条基因，PE组C5的mRNA表达有意义上调（P＞0.05），C7、C9有意义下调（P＞0.05），C6显著下调（P＞0.01）；补体受体基因7条mRNA表达，PE组补体受体基因7条均上调，其中CR1、ITGAM、ITGAX、C5AR1共4条基因mRNA表达显著上调（P＞0.01）：补体调节蛋白基因7条mRNA表达，PE组CD59基因mRNA表达有意义上调（P＞0.05），CD55基因mRNA表达显著上调（P＞0.01），CFI基因mRNA表达有意义下调（P＞0.05），其它3条基因mRNA呈下调趋势。PE患者补体前端固有成分、受体及调节蛋白基因mRNA表达失衡，提示PE组患者补体系统级联反应中断，补体介导的溶膜能力丧失（19）。

⑷细胞因子相关基因的mRNA的表达差异。结果：与对照组相比，PE组干扰素基因：PE组12条Ⅰ型干扰素基因IFNA5、IFNA6、IFNA8、IFNA14、IFNK、IFNW1，IFNE1表达下调（P＞0.05），IFN-γ基因IFNG表达显著下调（P＞0.01）（20）。

白细胞介素基因：PE组37条白介素基因中，12条表达显著或有意义下调：IL1A、IL9、IL17B、IL19、IL23A、IL25（P＞0.05），IL2、IL3、IL13、IL22、IL24、IL31（P＞0.01）；PE组IL10、IL28A表达有意义上调（P＞0.05）（20）。Th1/Th2比例降低，提示细胞杀伤功能降低(20、21)。

趋化因子基因：PE组12条CXC家族基因表达显著上调的有CXCL1、CXCL14（P＞0.05），CXCL2、CXCL6、CXCL13（P＞0.01），CXCL10表达显著下调（P＞0.01）；PE组23条CC家族基因表达均显著下调（P＞0.01）（20）。

肿瘤坏死因子基因：PE组38条基因中，有意义和显著上调基因：LTA、TNFSF9、TNFRSF9、TNFRSF10C（P＞0.05），TNFSF13、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF10B、TNFRSF10D、TNFRSF19L（P＞0.01）；有意义和显著下调基因：TNFRSF25（P＞0.05），TNFRSF11B、TNFRSF19（P＞0.01）（20）。

集落刺激因子基因：PE组6条基因中，CSF3、THPO、KITLG（P＞0.05），及CSF2、THPO（P＞0.01）表达有意义或显著下调（20）。

其他细胞因子基因：PE组8条基因中，TGFB1、TGFB1I1、EGF、VEGF表达显著上调（P＞0.01），TGFB3表达下调（P＞0.05）（20）。

PE患者多种细胞因子mRNA表达失衡，提示杀伤病毒微生物能力降低，对病毒、胞内菌及寄生虫易感（20）。

⑸PE组中分布于白细胞以及血小板的大部分整合素相关基因mRNA表达显著上调；L-选择素以及PSGL-1相关基因mRNA表达显著上调，E-选择素相关基因mRNA表达显著下调；典型钙粘素及前体钙粘素相关基因mRNA表达呈现整体下调趋势，VE-钙粘素相关基因mRNA表达显著下调；免疫球蛋白超家族相关基因mRNA表达无明显差异。提示症状性PE过程中，白细胞粘附作用明显增强；血小板的粘附作用增强；内皮细胞的活化作用明显减弱；内皮细胞之间的粘合连接作用减弱，内皮通透性增加（22）。

⑹检测出白细胞相关整合素基因mRNA13条，PE组β1及β2组整合素基因mRNA表达显著上调P＞0.05；血小板相关整合素基因mRNA7条，PE组β1及β3组整合素基因mRNA表达有意义上调P＞0.05；其他整合素相关基因mRNA10条中亦有部分表达上调或下调。提示PE组患者分布于白细胞以及血小板的大部分整合素基因mRNA表达显著上调，纤维连接蛋白及纤维蛋白原相关整合素基因mRNA表达亦有显著改变（22）。

3）适应性免疫，分别比较了PE组和对照组，T细胞、B细胞相关基因表达的差异。

⑴．PE组T淋巴细胞：T淋巴细胞免疫突触，受体复合物、质膜和受体基因6条，PE组患者ZAP70、CD、GZMBmRNA表达有意义下调（P＞0.05），GZMA、CD3G、CD3DmRNA表达显著下调（P＞0.01）（18）。

⑵.比较两组B细胞相关基因的mRNA的表达差异。PE组共检测82条B细胞激活相关基因，包括1.B细胞受体相关基因：PE患者LYN、CD22、SYK表达显著上调（P＞0.05），BTK、PTPRC、NFAM1极显著上调（P＞0.01），FYN表达显著下调（P＞0.05），FCRL4、LAX1极显著下调（P＞0.01）；2.T细胞依赖的B细胞激活相关基因：PE患者EMR2表达显著上调（P＞0.05），TNFSF9、CD86、ICOSLG、CD37、CD97表达极显著上调（P＞0.01）。SPN表达显著下调（P＞0.05）；3.T细胞非依赖性的B细胞激活相关基因：PE患者LILRA1、TLR9表达显著上调（P＞0.01）；4.调节因子相关基因：PE患者CR1、LILRB4、VAV1表达显著上调（P＞0.01），SLAMF7表达极显著下调（P＞0.01）；5.B细胞相关细胞因子的相关基因：PE组LTA表达显著上调（P＞0.05），IL10表达显著上调（P＞0.01），L1A、IFNA5、IFNA6、IFNA8、IFNA14表达显著下调（P＞0.05），IL2、IL13、IFNG表达显著下调（P＞0.01）。PE组患者B细胞相关基因的表达结果，提示PE组患者B细胞功能呈现紊乱（23）。

吞噬细胞，NK细胞，补体系统，T细胞和B细胞是机体固有、适应性免疫系统组成的细胞和分子，每一种成分都有防御某些病原体重要的功能区，共同组成免疫防御的程序，发挥正常防御功能。基因组学表达的总体信息是，PE组患者吞噬细胞相关基因表达显著上调，NK细胞相关基因表达显著下调，补体相关基因表达显著紊乱，细胞因子相关基因表达显著失衡，T细胞相关基因表达显著下调，B细胞相关基因表达显著紊乱，症状性PE组呈现出急性炎症反应和系统性免疫细胞平衡功能崩溃。

6.家族性VTEDNA序列突变与VTE（24）

在一家族性VTE患者（图4A），3例VTE患者同时检测到DNA序列穿孔蛋白基因突变，定位在NK细胞、T细胞和补体，表现为杀伤靶细胞的联合免疫功能缺陷。NK细胞、CD8细胞和补体形成的膜攻击复合物，杀伤异型抗原细胞的步骤分为穿孔蛋白凿开异型细胞膜和并通过膜孔道释放颗粒酶，穿孔蛋白基因突变导致编码蛋白异常（图4B），穿孔膜功能丧失。症状性PE组基因组学表现为T细胞颗粒酶基因mRNA表达显著下调，提示细胞杀伤功能降低。家族性VTE患者穿孔蛋白DNA序列突变与症状性PE组患者颗粒酶基因mRNA表达显著下调，其免疫细胞杀伤功能的环节不同，但免疫杀伤功能降低的作用是相同的。

图4.家系谱和VTE家族PRF1和HTR2A突变

A：VTE家族的家系图。+表示参与本实验检测和测序的家族成员。填充的符号表示受影响的个体。B：编码PRF1开放阅读框的外显子染色体定位和基因结构。C：默认设定的CLUSTALW法分析PRF1直系同源保守。PRF1的RW突变序列用白色表示。D：HTR2A染色体定位及其外显子定位。外显子编号表示HTR2A位于反项链上，V突变定位于外显子1。

7.免疫细胞功能与VTE

Smeeth报道VTE的发生与感染相关，急性呼吸道感染后2周至6个月内VTE的发病风险提高1.91倍(25)。两项大规模的病例对照研究也表明急性感染在控制了其他危险因素后可以导致VTE的发病风险提高2-3倍（26、27）。笔者报道（28）SARS死者的肺动脉、肾、肝、胰腺等多脏器静脉内发生DVT，表明病毒感染与VTE发生的密切关系。

笔者报道（29）一组急性PE患者CD3、CD8功能显著降低；笔者报道（30）一组慢性栓塞性肺动脉高压患者CD3、CD8功能显著降低；笔者报道（31）一组症状性急性VTE患者分别CD3、CD8、CD16＋56、CD19表达显著降低/紊乱，比例高达95％。VTE的细胞学表达与基因组学表达基本一致，共同指向免疫细胞平衡功能显著降低。

T细胞是免疫细胞的核心，Th细胞通过Th1、Th2和Th17分别调控细胞免疫、体液免疫和固有免疫的吞噬细胞功能，当T细胞发生功能显著低下，降低整体免疫功能。免疫平衡过程是复杂的过程，免疫功能正常，免疫功能降低，免疫功能紊乱，不同的免疫功能决定机体的不同存在状态。免疫细胞平衡功能崩溃是指免疫细胞发生无功能状态或功能严重低下状态。作者报道的VTE组患者细胞学结果指向T细胞功能显著降低，基因组学表达的图像是整体免疫细胞功能显著下调，表明免疫细胞功能显著减低状态，呈现免疫细胞平衡功能崩溃。

8.恶性肿瘤与VTE

恶性肿瘤是VTE的危险因素。是导致恶性肿瘤患者死亡的主要原因之一（32-34）。恶性肿瘤患者发生VTE的风险比非恶性肿瘤患者升高4-7倍（35-36）。

恶性肿瘤的发生是机体免疫细胞不能有效、及时清除体内恶变细胞的结果。作者报道（37）乙状结肠腺癌表面可见坏死、肉芽组织形成，小静脉壁破坏，褐色深染的纤维蛋白原在静脉血管内形成丝状筛网(图3A)。作者报道（37）胃低分化腺癌细胞坏死区，大量红细胞溢出血管外（图5）静脉周围可见核大异型癌细胞，癌组织静脉内，褐色深染的纤维蛋白原形成的细丝状筛网滞留癌细胞；丝状筛网阻止癌细胞血行转移。由此可知，恶性肿瘤患者发生VTE和出血是恶性肿瘤细胞增殖侵润破坏周围静脉和动脉血管的结果，是癌细胞增殖期的产物。

图5胃低分化腺癌细胞坏死区，大量红细胞溢出血管外。

9.急性静脉血栓核心蛋白在VTE及危险因素人群的表达差异

作者报道（38）例VTE组、危险因素组和对照组，采用流式细胞仪检测静脉血栓核心蛋白，健康体检人群确定整合素β1、β2和β3亚单位表达的正常区间。

VTE组、危险因素组分别与对照组比较，整合素β1亚单位在VTE组、危险因素--急性感染组、恶性肿瘤组、自身免疫组分别表达显著升高P＞0.，P＞0.01，手术、外伤组未见显著差异P＜0.05。

VTE组、危险因素组分别与对照组比较，整合素β2亚单位在VTE组表达显著升高P＞0.05，危险因素--急性感染组、恶性肿瘤组、自身免疫组、手术、外伤组整合素β2亚单位未见显著差异P＜0.05.

VTE组、危险因素组分别和对照组比较，整合素β3亚单位在VTE组显著升高P＞0.05。感染组、恶性肿瘤组、自身免疫组、手术、外伤组整合素β3亚单位表达未见显著差异P＜0.05（图6）。

图6(1)VTE(INF、CAN、IMD)组与对照组比较，?1表达有意义增高,但SUR组未见有意义升高。(2)VTE组与对照组比较，?2表达有意义升高,但INF、CAN、IMD、SUR组未见有意义升高。(3)VTE组与对照组比较，?3表达有意义升高,但INF、CAN、IMD、SUR组未见有意义升高。*indicating:p＞0.05;**indicating:p＞0.01;***indicating:p＞0.

图6.VTE组β1、β2和β3显著升高，危险因素的感染组、恶性肿瘤组、自身免疫组β1、显著升高，手术、外伤组β1、β2和β3亚单位表达未见显著差异P＜0.05，表明β1亚单位是VTE与危险因素共同表达的蛋白，β2和β3显著升高是区别是否发生VTE的关键蛋白。升高的整合素β1亚单位是危险因素的表达特征，而外伤、手术组β1亚单位未见显著升高表达，不具有其他危险因素核心蛋白的表达.

10.核心蛋白有可能成为VTE诊断的蛋白标志物

作者报道（39）例VTE患者ROC曲线评价诊断试验的有效性，表明整合素β1,β2,β3亚单位诊断急性期VTE的曲线下面积（AUC）分别为：0.,0.and0.。Youden指数计算理想界值分别为：10.29pg/ml、91.10pg/ml和10.35pg/ml，在此理想界值时诊断VTE的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为：整合素β1（80.3％,83.7％,71.1％和89.3％）,整合素β2（78.6％,73.7％,59.4％和87.6％）,整合素β3（68.4％,71.2％,54.3％和81.8％）。当合并整合素β1,β2,β3作为诊断指标时，则AUC达到0.，敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为：84.6％,90.8％,81.7％和92.0％。临床研究表明integrinβ1,β2,β3在VTE组患者显著升高，并具备较高的特异性和敏感性。

急性静脉血栓形成的上游条件是免疫细胞平衡功能崩溃，是胞内感染细胞/恶性肿瘤细胞触发的静脉内免疫粘附性炎症反应，免疫粘附性炎症是机体的防御反应，建立静脉内生物滤器阻止胞内感染细胞/恶性肿瘤细胞回流，但以红细胞为主的血细胞滞满生物滤器内，红色血栓形成，机体的防御转变为血栓性疾病。

免疫细胞平衡功能崩溃的人群是静脉血栓易发生的人群，凡是发生静脉血栓者,预示静脉内存在胞内感染细胞/恶性肿瘤细胞。高龄、感染、外伤、手术、自身免疫疾病，妊娠、分娩、长途旅行综合征、家族史等VTE的危险因素，是在机体免疫细胞平衡功能崩溃下，才有可能发生静脉血栓，而免疫细胞平衡功能健康人群，即便有可见的危险因素，但难以发生胞内感染/癌细胞增殖，因此，难有VTE发生的风险。

急性静脉血栓的核心蛋白是整合素β1、β2和β3亚单位，整合素β1亚单位是VTE危险因素人群的表达特征，而外伤、手术不具有其他危险因素核心蛋白的表达，“外伤、手术”本身可能不是真正的VTE危险因素。

预防和降低VTE的发生率，提高治愈率，需从疾病发生的中下游延伸至疾病发生的上游。因此，仅仅预防和降低目前已知的危险因素是不全面的，需要增加免疫细胞功能的检测。全身性调理和改善免疫细胞平衡功能，降低机体应激水平，调节神经内分泌功能状态恢复平衡，将是预防、治疗和康复VTE的新内容。

参考文献（略）