Science法国临床I期试验重大事故进

法国一项临床I期试验发生重大事故，导致1名患者死亡，5名患者重伤住院。其中5名重伤者中有至少3名已经诊断为不可恢复性脑损伤。

上述患者原本属于身体健康的志愿者，他们参加了位于法国雷恩的一家名为Biotrial的私人公司组织的临床实验，其主要目的是检验人体对一类药物前体的耐受性。至于是什么药物，法国官方目前并未透露。该实验从去年七月份就已经开始，由于当时的志愿者在实验之后并没有任何不良反应，因此很难解释为何这次会出这么大的事故。

事件的细节慢慢浮出水面。Biotrial是一家知名的，年成立的外包型研发企业。一开始，该公司网站上突然出现一则公告，公告称在该药物的临床试验中一些受试者出现了严重的不良反应，但没有提到任何细节信息。（几个小时之后，该公司又发布了另外一则信息，称他们将本着为志愿者及其家人考虑的目的，与卫生管理部门携手调查该起事故的起因）。

在最近雷恩市政府的书面会议中，法国卫生部长MarisolTourain称：Biotrial公司正在研制一类调节人体内分泌系统的药物，该药物能够与人体内许多受体蛋白相互作用，具体作用靶点与大麻中的部分成分相同。该药物主要是用于治疗多种紊乱性症状，包括神经退行性疾病，焦虑等等。

通过互联网的搜索，很快通过这一描述找到了一类名为BIA10-的药物。根据Bial公司网站的描述，这是一类用于治疗神经与心理疾病的前体药物，目前正在进行I期临床试验。

Tourain女士最近拜访了治疗医院，并透露参与实验的6名志愿者年龄在28到49岁之间。由于该药物已经在动物（包括猩猩）体内进行过实验，法国国家医药与卫生产品安全管理局于年6月26日批准了该药物的临床试验。该试验原计划招募名年龄在18-55岁之间的志愿者。首先进行单剂量检验，随后进行多次剂量的试验，最终将药物与食物进行搭配进行检验。至今，已经有90名志愿者接受了不同剂量的药物刺激。

上述六名遇难的志愿者全部接受过多次剂量的刺激，最早的于1月7日进行，不良症状于1月10日产生。第二天该试验被紧急叫停。

I期临床试验主要是用于检验药物的安全性与耐受性，以及该药物进入人体后代谢的方式与速率。这一阶段的研究基本上是由专门性的外包公司承担，参与者主要由健康的志愿者构成，并对他们给予一定的经济补偿。

I期临床中发生严重事故的实例十分罕见，然而这也是有可能发生的，因为动物水平的实验数据不一定能够适用于人体。上一次类似的情况发生于年，当时六名男性志愿者在接受小剂量的单克隆抗体TGN注射后产生了严重的器官功能失活症状。

以下内容摘自“美中药源”

作者：路人丙

BIA10-是一个脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制剂，但Bial并未公布其化学结构，有人根据其产品线和专利估计是下面结构。

FAAH基因敲除小鼠除了不怕疼之外一切基本正常。虽然人和小鼠可能不同，但已有多个厂家的FAAH抑制剂开始临床试验但未有严重副反应的报道，所以这起严重临床事故来自FAAH功能被过度调控的可能性不大。BIA10-据说在此之前已经在90人使用，但剂量和使用次数均未公布，所以无法和这个事故比较。因为这个用药组6人有5人有严重副反应（其中一人没有症状但也住院观察），所以不像罕见过敏反应。应该是BIA10-在使用剂量下影响了某些重要功能。如果上面的化学结构的确是BIA10-，那么从化学角度看这个分子是有问题的。这个分子骨架比较简单，很多类似化合物应该在动物实验鉴定过，如果是这个骨架有问题应该以前有所报道。这个分子有个很独特的官能团，即咪唑脲。这是一个反应活性很强的基团，几乎可以肯定会和很多蛋白、尤其是水解酶反应。一是酰基二咪唑是个化学偶联剂，可以和亲和基团如巯基、氨基反应。二是水解酶可以和很多化合物形成共价加合物。Scripps的BnCravatt在这个领域工作时曾找到几个类似的氨基甲酸（carbamat）分子探针。他们经过系统分析证明这些探针可以和水解酶生成不可逆结合物，而氨基甲酸比咪唑脲的反应活性差很多。如果氨基甲酸可以和水解酶反应，BIA10-几乎%也会反应。Cravatt在研究水解酶时曾发明一个新技术，叫做活性为基础的蛋白鉴定（ABPP）。这个技术我们以前介绍过两次。虽然BIA10-几乎没有任何毒性、安全性数据发表，但因为这是一个不可逆抑制剂找到这个化合物的靶点应该比较容易。ABPP技术可以找到在使用剂量下和这个化合物结合的所有蛋白。其它化学生物学技术如IAC也可以做到这个。一旦BIA10-结构确定，我想业界可以很快找到其毒性靶点。当然也有其它可能，比如化合物含有杂质、医院给药剂量有误等。另外这些参与临床试验的人通常连续参加多个临床试验，也不排除他们上次使用的药物还在体内，和BIA10-发生严重的药物相互作用。现在Bial应该公布BIA10-的化学结构和临床前毒性数据，以便业界能快速找到悲剧起因。如果FAAH是问题所在，其它FAAH抑制剂也会受到严密







































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