神经突方向离散度和密度成像的原理及其在中

来源：付修威,倪红艳.神经突方向离散度和密度成像的原理及其在中枢神经系统的研究进展[J].国际医学放射学杂志,(01):68-72.

目前，广泛应用于临床与科研中的扩散张量成像（DTI）是基于水分子在各方向上的扩散程度不同（即扩散各向异性）检测组织微观结构的成像方法。然而，DTI主要参数各向异性分数（FA）易受轴突直径与密度、纤维分布方向、髓鞘完整性及部分容积效应的影响，神经突密度的降低、纤维分布方向离散度的增加、髓鞘完整性的破坏均有可能造成FA的降低，因此DTI对白质纤维束的评估特异性较低。

轴突和树突总称为神经突，在此基础上有研究者提出神经突方向离散度和密度成像（neuriteorientationdispersionanddensityimaging，NODDI）。该扩散模型基于细胞内外水分子扩散的不同进行成像，是一种多球壳扩散模型，能够区分神经突密度和纤维分布方向这两种FA的影响因素，有利于更特异地分析组织微观结构变化。本文将介绍NODDI的原理及其在中枢神经系统中的研究进展。

1.NODDI的基本原理

神经组织中细胞内外水分子的扩散各具不同特点。细胞外空间中水分子扩散呈高斯位移分布特点，是受阻扩散；细胞内水分子扩散呈非高斯位移分布的特点，是受限扩散。细胞内和细胞外水分子的不同扩散模式是扩散MRI测量神经突形态的基础。NODDI根据细胞内外水分子扩散的不同，在球-棒模型基础上加入脑脊液（各向同性水分子扩散）隔室来表征脑脊液自由扩散的特点。所以，NODDI能够区分3种不同的微观结构组织模型：细胞内、细胞外和脑脊液（cerebrospinalfluid，CSF）隔室。每种隔室都以特定的方式影响水分子扩散，并产生单独的标准化MR信号。完全标准化信号A可写为A=（1-viso）[vic·Aic+（1-vic）Aec]+viso·Aiso，其中Aic和vic为细胞内隔室的标准化信号和体积分数，vic可以量化神经突密度；Aec为细胞外隔室的标准化信号；Aiso和viso为CSF隔室的标准化信号和体积分数。

从NODDI完全标准化的信号公式可以看出，通过把高斯各向同性扩散的脑脊液所产生的信号（viso·Aiso）从神经组织的整体信号中分离，剩余的信号被划分为细胞内和细胞外水分子的信号。这种分离产生了3个重要的参数：神经突密度指数（neuritedensityindex，NDI）、方向离散度指数（orientationdispersionindex，ODI）和各向同性水分子体积分数（Viso）。NDI评估神经突范围内的体积分数；ODI表征神经突的离散特点，在白质中反映纤维方向分布情况，在灰质中反映树突结构的复杂性；Viso即体素内各向同性自由扩散的水分子体积分数；3个参数值的范围都是0到1。

NODDI能够区分2种影响FA的主要因素，即神经突密度和纤维方向离散度，并且能够分别对这两种因素单独分析，因此较DTI分析组织微观结构变化更具有特异性。Zhang等运用两球壳的高角度分辨力扩散成像（highangularresolutiondiffusionimaging，HARDI）采集方案，在对准确性影响最小的前提下通过减少采样方向，把NODDI的采集时间减少到10min。Gibbons等采用人工智能方法，通过卷积神经网络与深度学习，显著降低了扫描时间。这2项研究中NODDI扫描时间均达到了临床应用的标准。而NODDI测量的神经突密度和纤维方向离散度与组织学测量结果也具有很好的一致性。目前，NODDI在临床中的应用越来越广泛，并在疾病的诊断与鉴别中发挥了重要作用。

2.NODDI在中枢神经系统的研究进展

NODDI能够特异性评估神经突密度和纤维方向离散度，在临床应用与科学研究中显示出重要价值，对疾病的诊断与鉴别具有重要作用。NODDI目前已用于生长发育和老化、神经退行性疾病、多发性硬化症（multiplesclerosis，MS）、精神类疾病、脑卒中等方面研究，并在相关脑组织的评估中显示出较强的特异性。

2.1生长发育和老化

脑组织的形态结构在不同的年龄段各不相同，最明显的变化就是轴突和树突在结构与数量方面的变化。采用NODDI与DTI对小于28周胎龄出生的早产儿，通过间隔大约7周时间的2次扫描证实，大脑皮质ODI值显著增加，FA值显著降低，而NDI值变化很小，推测FA的变化主要是神经突方向离散造成的，这表明发生的主要变化与更复杂的微观结构有关；丘脑NDI值增加，而ODI值无变化，推测原因可能是髓鞘填充了细胞外空间。该研究表明大脑皮质和丘脑具有不同的发育模式。而采用NODDI对早产儿进行的脑结构网络的分析表明，不同部位连接发育成熟快慢不一致，以脑深部的连接发育最快。

Dean等采用NODDI对1月龄的健康婴儿研究发现，胼胝体和内囊具有最小的ODI值，反映了发育的早期，这些纤维束结构的一致性和低离散度，并且远离脑中心的纤维束ODI值逐渐增加，表明不同脑区发育的时间不同以及发育区域的不对称性。以上研究表明，NODDI有助于对脑内不同部位发育时间和生长快慢的进一步认识。

Genc等采用NODDI对72名4~19岁的健康儿童和青少年的研究结果显示，NODDI参数NDI随年龄增加而增加，并且具有最强相关性；把受试者按年龄大小分组后，NDI具有最佳分类准确性，NODDI在反映生长发育和老化中具有重要价值。采用NODDI对45名健康受试者（年龄21~84岁）的研究结果表明，海马和小脑ODI值随着年龄增加而增加；而NDI值与年龄变化不相关；对于预测同一个体的实际年龄，顶叶ODI值具有最佳的预测效能。而Kodiweera等对47名18~55岁的健康成年人研究发现，ODI值随年龄增加而增加，NDI值与年龄不相关。

Chang等对66名7~63岁的健康受试者研究发现，白质NDI值随年龄的增加而呈不同模式的增加，并进一步分析显示，前20年FA值的增加主要是由于NDI值的增加所致，而后40年FA值的下降是由于ODI值的增加所致。以上研究结果存在不一致性，其原因可能是由于所选研究样本的年龄范围不同所致。以上研究结果表明，ODI值随着年龄的增长而增加，NDI值随年龄增长而增加或无相关性。这些研究表明NODDI能够分析FA变化的原因，揭示了正常大脑发育的过程，对于区分正常老化与痴呆至关重要。

2.2神经退行性疾病

神经退行性疾病主要病理变化是神经元和髓鞘的丧失，随着时间的推移而不可逆性加重，并逐渐出现功能障碍。NODDI在阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）、帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）等神经退行性疾病中的应用研究近年已多有报道。

2.2.1AD

AD是痴呆最常见的类型，其病理变化主要是细胞内异常Tau蛋白沉积形成的神经原纤维缠结，细胞外淀粉样蛋白沉积形成的老年斑。目前，对AD尚无确切有效的治疗方案，对其早期诊断与治疗是减缓疾病进程的重要方面。Colgan等采用NODDI对转基因AD模型鼠的研究发现，与正常野生型小鼠相比较，AD模型鼠皮质、海马和胼胝体的NDI值和ODI值均有显著不同，并发现NDI值与组织学测量的高度磷酸化的Tau蛋白水平显著相关。因此，NODDI不但有助于AD的诊断，还能够进一步表征AD的病理变化特点。

有研究者通过对早发型AD早期萎缩部位（包括内嗅皮质、颞下回、颞中回、梭状回、楔前叶和中央前回）的研究发现，所有部位的NDI值和ODI值均显著降低，其中颞下回、颞中回和楔前叶NDI值与MMSE评分显著相关，表明NODDI不但能够更精确地评估微观结构的变化，还能够评估临床认知状态。

Slattery等对ApoEε4等位基因阳性和阴性的早发型AD进一步研究发现，在ApoEε4阳性个体中白质破坏更为广泛，阴性个体白质破坏主要集中在后部，顶枕叶局部白质NDI值与主观视觉和空间感知具有相关性，表明ApoEε4状态与白质神经变性的模式相关。以上分析表明，NODDI不但能够精确提供AD病人脑组织微观结构的变化，还与病人的认知状态、病理特点和ApoEε4状态有关，能够为AD的诊断与治疗提供更丰富的信息。

2.2.2PD

PD是一种以运动障碍为主要表现的神经退行性病变，其病理变化是黑质纹状体通路中多巴胺能神经元减少。已有研究指出，PD不但存在神经元的丢失，还有黑质致密部和纹状体树突长度与分支的减少。Kamagata等采用NODDI定量研究PD病人黑质致密部和纹状体的变化，结果发现黑质致密部的NDI值、壳核的NDI和ODI值显著降低，可能反映了黑质致密部和壳核的微观变化不同，推测黑质致密部神经元丢失，壳核多巴胺能神经元投射纤维以及树突长度和树突棘减少；并发现黑质致密部和壳核的NDI值和ODI值与疾病严重程度负相关，对侧黑质致密部的NDI值对PD具有最高的诊断效能。

Mitchell等研究也证实，NODDI可以鉴别典型和非典型PD，对PD的诊断具有较高的准确性。Andica等研究发现，PD病人对侧黑质纹状体通路的远端NDI值较健康对照者明显降低，表明该通路远端神经突密度的降低，推测可能反映了多巴胺能神经元的退行性改变，这一结果与组织病理学研究结果一致。通过采用NODDI对PD进行研究，通过基于灰质的空间统计分析（GM-basedspatialstatistics，GBSS）表明，与健康对照比较，PD病人额叶、颞叶、边缘系统和边缘旁系统灰质的NDI值显著降低，额叶、颞叶、边缘系统、基底节区和边缘旁系统NDI值和ODI值与疾病严重程度呈负相关，灰质微观结构的改变与运动功能下降相关。

通过以上分析表明，NODDI可以更准确地评估PD病人脑微观结构的变化，有助于PD的诊断与严重程度的评估，并可能有助于病理变化的评估。另外，采用NODDI对肌肉侧索硬化症和Huntington病进行研究发现，NODDI参数NDI和ODI均显示了特异性的变化，有利于对这些疾病更准确地评估并认识其病理改变。

2.3MS

MS是一种神经炎性疾病，白质的脱髓鞘损伤是其重要标志，最常累及脑室周围白质、视神经、脊髓等部位。Grussu等采用NODDI对4具尸体（2例MS，2例健康对照）进行扫描与组织学分析发现，ODI值在脱髓鞘区域较低，表明神经突结构复杂性的降低，并被组织学研究所证实。这表明NODDI能够准确表征MS脑组织的微观结构特点，也证明了NODDI测量纤维方向离散度的准确性。

一项对MS颈髓的研究发现，脊髓病变位置的NDI值显著降低，ODI值显著增加，表明NODDI对神经突形态变化的敏感性及在脊髓应用中的可行性。通过NODDI检测MS脑内表现正常的脑组织，结果显示与健康对照相比较，MS病人在很多脑区显示了NDI值降低，ODI值增加，继发进展型MS（secondaryprogressiveMS，SPMS）异常的结构更广泛，SPMS丘脑和尾状核ODI值与疾病的严重程度具有相关性；复发缓解型MS（relapsing-remittingMS，RRMS）病人与SPMS病人NDI值和ODI值变化的脑区具有相似性，表明两者白质的损伤具有相似的模式。

然而也有研究发现，MS模型鼠海马各层之间NDI值差异无统计学意义，而组织学证实各层之间微观结构具有显著差异，表明NDI评估皮质变化具有局限性。以上研究表明，NODDI能够更准确地反映MS所引起的脑内及脊髓的变化特点，但参数NDI在灰质中的应用具有局限性。

2.4精神类疾病

精神病被认为主要是失连接障碍，由神经元连接障碍导致心理过程的整合功能障碍。常规的结构MRI并不能发现病人脑组织的异常，然而已有组织病理学研究证实存在白质纤维束的异常。因此，采用新的MRI技术表征病变脑组织结构的变化至关重要。有研究者采用尸检的方法，证实精神分裂症病人中有相当多的树突病变，而采用NODDI研究，通过GBSS分析表明，精神分裂症组颞叶、海马旁回和海马的灰质NDI值显著低于健康对照组，而双相情感障碍组与正常对照组及精神分裂症组相比较均无统计学差异，空间工作记忆与额顶叶灰质NDI值具有相关性，表明NODDI可以用于精神分裂症与双相情感障碍的鉴别诊断与研究。

精神分裂症最常见的症状为幻听，Spray等的研究证实，幻觉倾向性与左侧颞上回体积及ODI值呈负相关，表明NODDI可以评估听觉相关的神经元变化。Rae等采用NODDI对首发精神病的研究表明，首发精神病病人多条联合纤维、皮质脊髓束和联络纤维具有较低的FA值，这些异常区域主要和NDI值降低的脑区一致，并得出结论神经突密度的减少是早期精神病白质完整性异常的基础，轴突纤维数量、密度和髓鞘的损害过程与精神病的病因学有关。

Ota等采用NODDI评估抑郁症病人脑微观结构的变化，发现全脑多个脑区NDI值和ODI值降低，右侧额下回和额中回ODI值与汉密尔顿抑郁量表评分呈正相关，表明NODDI可以提供微观结构的变化以及评估疾病的严重程度。以上研究表明，NODDI能够用于精神疾病的研究，能够提供脑组织微观结构的特异性变化，有利于对疾病的鉴别与病情监测。

2.5脑卒中

脑卒中是人类死亡和致残的最重要原因之一，造成了巨大的社会负担和经济负担，准确评估脑卒中的病理改变对于病人的诊断、治疗和预后至关重要。Wang等采用NODDI研究不同时期（出现症状后6h~2周）的脑卒中，结果表明梗死病灶的NDI值和ODI值较对侧正常组织显著增高，而viso值显著降低；对于不同时期的梗死灶，从超急性期到亚急性期，ODI值逐渐升高并达到平台期。Adluru等的研究也表明，与正常组织相对比，梗死病灶的ODI值和NDI值显著升高，viso值显著降低；与FA相比较，NODDI对微观结构变化更敏感，并认为NODDI参数可能是卒中后白质重组更特异的标志。

Mastropietro等的研究也指出，NODDI有助于阐明卒中后皮质脊髓束发生改变的机制。以上研究表明，NODDI能够有效评估脑卒中脑组织的微观结构变化，并且比DTI更敏感，有助于对卒中后白质重组的理解。

2.6其他

Winston等采用NODDI研究脑皮质发育畸形所致的癫，结果显示发育异常区域在常规的T1、T2以及FA和MD影像上显示不佳，而NDI影像可以清晰显示信号降低，表明NODDI有助于识别发育异常区域。Lemkaddem等采用NODDI研究癫脑微观结构的变化，并与采用扩散频谱成像（diffusionspectrumimaging，DSI）构建白质纤维网络相结合，结果表明右侧颞叶癫和左侧颞叶癫在连接强度、全局效应和聚类系数与健康对照者具有显著差异，影响颞叶连接改变更多的是由于轴突密度的变化，而纤维方向的变化更多地涉及到颞叶外脑区的连接改变，该研究为左右侧颞叶癫的不同提供了结构基础。

Irie等采用NODDI研究自发性正常压力性脑积水，发现皮质脊髓束的ODI值和NDI值显著降低，皮质脊髓束ODI值的降低是由于扩张的侧脑室压迫所致，并得出结论ODI对于自发性正常压力性脑积水的诊断是一个有用的指标。Kamiya等采用NODDI研究自发性正常压力性脑积水的术后改变，结果表明自发性正常压力性脑积水病人皮质脊髓束的纤维一致性较健康对照者明显增加，手术后显著降低；而评估的轴突密度降低，手术后没有显著变化，表明NDI可能是潜在的神经元不可逆性损伤的标志。以上研究均表明NODDI能够发现组织微观结构的特异性变化，有助于对病理机制的理解。另外，关于NODDI应用于中枢神经系统肿瘤、2型糖尿病、脑震荡、Wilson病、发育性阅读困难和半乳糖血症的研究也在进行中。