王拥军医治缺血性卒中发作患者合并心房颤

王拥军：医治缺血性卒中发作患者合并心房颤

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作者：王拥军等：等等

【导读】目前，我国对缺血性卒中／短暂性脑缺血发作(transientischemicattack．TIA)患者合并AF存在诊断率偏低现象，尤其是对阵发性AF。为此，国家卫生和计划生育委员会脑卒中医疗质量控制中心联合中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会组织国内部份脑血管病专家制定本共鸣，侧重讨论缺血性卒中/TIA患者合并AF、的筛查和二级预防策略（推荐意见的推荐强度及证据评定标准见文献），而对该类患者急性期医治则请参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》和《重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓医治缺血性卒中中国专家共鸣(2012版)》。

心房颤动(atrialfibrillation，AF)是一种常见的心律失常，可表现为阵发性、持续性和永久性。AF得病率随年龄增加而升高，男性高于女性。欧美国家整体人群中AF得病率为1%-2%，在80岁以上人群中高达5%-15%。我国流行病学资料显示，普通人群AF总得病率为0.65%，80岁以上人群为7.5%，以此估算我国AF患者最少超过400万。AF是缺血性卒中最重要的独立危险因素之一，其致使卒中的风险是无AF者的5倍。而且，阵发性AF与持续性或永久性AF致使卒中的风险基本类似。AF患者缺血性卒中的复发率也明显高于无AF者。AF而至卒中的预防性抗栓医治以抗凝为主，明显不同于非心源性者的抗血小板医治。

目前，我国对缺血性卒中／短暂性脑缺血发作(transientischemicattack．TIA)患者合并AF存在诊断率偏低现象，尤其是对阵发性AF。另一方面，近些年有关AF-抗凝医治的研究进展迅速，尤其是新型口服抗凝剂(neworalanticoagulants，NOACs)预防AF患者卒中和系统性栓塞取得了突破性进展，相干的指南和专家共鸣也已发布。为此，国家卫生和计划生育委员会脑卒中医疗质量控制中心联合中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会组织国内部份脑血管病专家制定本共鸣，侧重讨论缺血性卒中/TIA患者合并AF、的筛查和二级预防策略（推荐意见的推荐强度及证据评定标准见文献），而对该类患者急性期医治则请参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》和《重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓医治缺血性卒中中国专家共鸣(2012版)》。

1、我国缺血性卒中合并AF的诊断及二级预防现状

2010年发表的一项我国多中心横断面调查研究照示，缺血性卒中/TIA患者合并AF的比例仅为4.7%(108/2283)，“115”医院数据的中国国家卒中数据登记（ChineseNationalStrokeRegistry，CNSR）研究结果显示缺血性卒中/TIA患者合并AF的比例为11.3%，明显低于欧美国家大型登记研究结果(25%-28%)和我国台湾地区报导(16.5%)。虽然可能存在种族、遗传性及研究取样的影响，但强烈提示我国大陆地区存在明显的漏诊。另外，国外数个研究显示缺血性卒中合并阵发性AF的比例为6%-10%，而我国还缺少相应数据。因阵发性AF发作时可元症状，这在老年患者中尤其常见，故诊断相对困难，推测对其漏诊是我国缺血性卒中合并AF诊断率偏低的重要缘由。

一样，在缺血性卒中合并AF患者的二级预防干预和预后方面，我国的情况也不容乐观。CNSR资料显示，在l297例缺血性卒中合并不是瓣膜病AF患者中，接受口服抗凝剂医治的仅为14%，明显低干发达国家水平，与之相应的患者1年卒中复发率和病死率分别达32%和34%，明显高于国外报导。

专家共鸣意见1：AF，包括阵发性AF，是缺血性卒中／TIA的重要病因。应重视对缺血性卒中/TIA患者的AF筛查，以对患者采取规范的二级预防措施（I级推荐，A级证据）。

2、缺血性卒中/TIA患者合并AF的筛查

缺血性卒中/TIA患者合并持续性或永久性AF的诊断不难，但阵发性AF的诊断有一定困难，应高度重视。当患者具有以下任意一点时，应高度斟酌心源性卒中的可能：(1)起病急骤、高龄、卒中严重者[年龄≥70岁，美国国立卫生院卒中量表(nationalinstitutesofhealthstrokescale，NIHSS)≥10分]；(2)不同动脉分布区栓塞，括空问多发（前、后循环同时梗死或双侧）和时间多发；(3)梗死主要位于皮层或皮层下豆纹动脉区大灶梗死；(4)其他系统性栓塞的征象（肾脏和脾脏的楔形梗死、Osler结节、蓝趾综合征）；(5)大脑中动脉高密度影（无同侧颈内动脉严重狭窄）；(6)闭塞大血管快速再通。对高度疑似者，应斟酌存在阵发性AF的可能，尤其是缺少其他心源性栓寒证据时。

（1）病史询问及体格检查

对所有缺血性卒中/TIA患者，均应仔细询问病史，初步肯定有没有阵发性心悸，应常规检查心律，发现心律失常的证据。但单纯病史及体格检查难以辨别心律失常种类，极易漏诊阵发性AF。

（2）心电检查

各种心电检查都可用于确诊AF。目前经常使用方法包括普通12导联心电图、连续心电监护、24h或延长的动态心电图(Holter)监测。

1、12导联心电图及连续心电监护：

常规12导联心电图和连续心电监护容易肯定永久性或持续性AF。现行指南均推荐对所有急性缺血性卒中和TIA患者进行常规12导联心电图检查。常规12导联心电图因检测时问短，对阵发性AF诊断价值极为有限。连续心电监护虽可提高对阵发性AF的诊断率，但如不予以重视和展开对相干人员的系统培训，或使用缺少自动AF辨认和报警系统的心电监护系统，其对筛查阵发性AF的作用仍然有限。研究显示，通过对护士培训，能提高连续心电监护对AF的检出率，监护时间越长检出率越高，最少与24hHolter．心电监测一样能有效发现阵发性AF。德国一项研究报导对496例急性缺血性卒中及TIA患者使用连续心电监护(监护时问中位数为64h)和专门筛查阵发性AF的软件进行自动分析，与24hHolter心电监测相比，明显提高对阵发性AF的辨认。美国和欧洲的相干指南将连续心电监护最少24h作为I级推荐（B或A级证据）。

2、24hHolter心电监测：

24hHolter对诊断包括阵发性AF在内的心律失常有重要价值。一项纳入5项研究共588例缺血性卒中患者的系统分析显示，24hHolter心电监测在无AF史且基线心电检测正常的缺血性卒中患者中发现4.6%有新发AF。现行指南推荐对不明缘由的缺血性卒中/TIA患者，或斟酌心源性卒中但未查到其他病因时，应常规进行24hHolter心电监测。

3、重复12导联心电图检查：

一项单中心小样本研究发现，重复12导联心电图检查也能提高对阵发性AF的检出率，乃至高于24hHolter的结果他纠。但该研究样本量较小，24hHoltei心电监测率较低，重复12导联心电图对AF的诊断效能仍需进一步研究。但最少提示对疑似心源性或隐源性卒中而没法接受24hHolter心电监测者，可斟酌数天内屡次12导联心电图检查，或屡次12导联心电图联合24hHolter心电监测，以增加对阵发性AF检出率。

4、延长Holter心电监测：

延长的Holter心电监测能进一步提高对阵发性AF的检出率。多项小样本研究发现，对隐源性缺血性卒中/TIA患者，若常规筛查中未发现AF，则30dHolter心电监测可在约lO%-20%患者中发现阵发性AF。正在进行中的不明缘由卒中与潜伏AF(cryptogenicstrokeandunderlyingatrialfibrillation,CRYSTALAF)砑究有望在不久的将来对这1方案给出更明确证据。

（3）评分法筛查缺血性卒中／TIA合并AF

最新发表的纳入32项研究共5038例缺血性卒中/TIA患者的Meta分析发现总体上11.5%患者有新发AF，其中在未经选择患者中新发AF仅6.2%，而经选择患者中（如隐源性缺血性卒中、AF粗筛等）新发AF比例高达15.9%。从医学经济学和允从性角度看，通过评分法肯定一些可能合并AF的高危患者，进而对其进行AF筛奄有重要意义。

针对缺血性卒中患者的AF筛查评分(scoreforthetargetingofatrialfibrillation，STAF)：2009年由Suissa等对456例连续缺血性卒中（不包括TIA）患者分析后提出(表1)，其结果显示STAF≥5分诊断AF的敏感性和特异性分别为89%和88%。在其后续的500例连续病例报导中，STAF≥5分筛查AF的有效性得到进一步证实，其诊断阵发性AF的敏感性和特异性分别到达91%和77%。我国一项219例连续病例研究结果发现STAF≥5分筛查AF昀敏感性和特异性分别为97%和71%，提示STAF也合适中国患者。国外一项584例的研究结果发现STAF≥5分对诊断AF、新发AF的特异性与上述研究结果基本一致，但敏感性对AF只有79%，对新发AF仅58%。

LADS评分(leftatrialdiameter,age,diagnosisofstrokeorTIA，smoking)：2011年由Malik等通过对953例连续缺血性卒中和TIA患者分析后提出以左心房直径、年龄、卒中／TIA、吸烟为参数筛查AF的LADS评分（表2）。其结果显示LADS评分≥4分对AF筛杳的敏感性为85.5%，特异性为53.1%。该评分系统首次纳入了TIA患者，适用范围更广，且剔除了基线NIHSS及急性卒中Org10172医治研究(TrialofOrg10172inAcuteStrokeTreatment,TOAST)分型，操作更简单，医院推行使用。但其对AF筛查的特异性不高，尚需进一步临床研究证实其价值。

缺血性卒中/TIA合并AF筛查流程见图1。

专家共鸣意见2：对所有新发缺血性卒中/TIA患者，应常规进行针对AF的病史询问、体格检查和12导联心电图检查（I级推荐，A级证据），并尽量展开最少24h的连续心电监护（I级推荐，B级证据）。

专家共鸣意见3：对不明缘由的缺血性卒中/TIA患者，或疑似心源性卒中而未发现心源性卒中证据者，推荐24hHolter心电监测（I级推荐，A级证据）。

专家共鸣意见4：对STAF≥5分的缺血性卒中（Ⅱ级推荐，B级证据），或LADS评分≥4分（Ⅲ级推荐，C级证据）的缺血性卒中/TIA患者，应根据条件，选择多种心电监测手段，包括24hHolter心电监测、延长的Holter心电监测或重复屡次12导联心电图检查，以发现可能存在的AF。

3、缺血性卒中/TIA患着合并不是瓣膜病AF的二级预防抗栓医治

（1）华法林

华法林对预防AF患者缺血性卒中初发和再发的作用毋庸置疑，与安慰剂相比，调剂剂量[国际标准化比值(internationalnormalizedratio，INR)为2..0]的华法林医治可使AF患者卒中再发相对风险(relativerisk，RR)下落67%，其医治所需要病例数(numberneededtotreat，NNT)为13。阿司匹林也可使AF患者卒中再发的RR下落21%（NNT为40），但效果远不及华法林。与阿司匹林比较，华法林明显下降卒中再发的RR39%，其NNT为24。各国指南一致高度推荐对已产生过TIA或缺血性卒中的AF患者选择口服华法林医治，但不推荐同时适用阿司匹林等抗血小板药物，以避免增加出血风险。

华法林医治的效益和安全性取决于抗凝医治的强度和稳定性。AF患者运用华法林医治进程中，中断用药或抗凝强度不足可显著增加卒中复发风险。使用华法林进程中应定期监测INR，及时调剂华法林剂量。INR监测频度应根据患者具体情况而定。一般在华法林用药初始，应每天检测1次，当INR到达目标值，华法林荆量相对固定后，可每个月检测1次。如患者适用可能影响华法林作用的其他药物或产生肝、肾、血液等疾病时，应增加监测频度，并相应调剂华法林剂量。

非瓣膜病AF患者应保持INR在2..0，合并心脏机械瓣膜患者应保持于2..5。上述INR目标值的根据主要来自于欧美国家的大型临床研究结果。日本一项为探讨最好抗凝强度的前瞻性、多中心随机临床对比实验共纳入115例有卒中/TIA的非瓣膜病AF患者，随访(658±423)d，发现低强度抗凝医治组(INRl..1)比传统医治组(INR2..5)的严重出血并发症发生率明显低（0%／年比6.6%／年，P=0.01），而两组间卒中发生率无显著差别，故提出INR保持在1..1更安全。2004年一项对435例667患者平均视察7个月的全国多中心回顾性研究显示，中国人华法林抗凝INR目标值应在1..0。但以上2项研究样本量小、事件少，视察时间有限。“心房颤动抗栓研究协作组”组织的国内前瞻性、随机、多中心研究纳入704例患者，通过华法林与阿司匹林的比较，发现中国非瓣膜病AF患者华法林抗凝INR目标值保持在2..0安全、有效。因此，对亚洲人群华法林医治的理想lNR值尚需进一步研究。另外，有些学者认为老年患者宜采取较低的lNR目标值(1..5)，但该观点缺少研究证据支持。有研究发现，INR在1..0范围时的卒中风险较INR在2..0时增加2倍。2007年发表的一项随机对比研究纳入973例年龄超过75岁[（81.5土4.2）岁]的患者，显示华法林(INR)医治对减少卒中风险优于阿司匹林，而颅内外出血风险相当。另外一项小规模的随机对比研究（75例，平均年龄84岁）亦显示一样结果。国内外相干指南或共鸣推荐老年患者应与成年人采取相同的INR目标值。

虽然华法林抗凝效果肯定，但临床运用却存在局限性。首先，出血风险增高，特别是颅内出血风险增高1..0倍，严重出血年发生率达2.8%。其次，医治窗窄，INR2.0时效果不佳，INR3.0则出血风险显著增高。另外，华法林经肝脏P450酶代谢，其代谢极易受食品和药物等因素影响，需定期监测和调剂剂量，医治允从性低。CNSR显示非瓣膜病AF缺血性卒中/TIA患者出院后使用口服抗疑剂比例不到15%。建立健全AF专病门诊，由经验丰富专科医师领导下的团队对接受华法林医治的AF患者进行系统化管理，对提高AF患者使用华法林的允从性有积极作用。

（2）抗血小板药物

抗血小板药物对AF患者预防心源性卒中的作用虽不如抗凝剂，但仍优于安慰剂。一项Meta分析纳入29项随机对比研究，共28044例受试者，结果显示与安慰剂相比，阿司匹林可使卒中RR下落19%，下降卒中复发的绝对风险2.5%／年(NNT=40)。

氯吡格雷联合厄贝沙坦医治对AF患者预防血管事件研究(atrialfibrillationclopidogreltrialwithirbesartanforpreventionofvascularevents，ACTIVE)探索了阿司匹林联合氯吡格雷医治对AF患者预防卒中和血管事件的作用。其中，ACTIVE-W显示阿司匹林联合氯吡格雷医治与华法林相比，预防主要血管事件（卒中、栓塞、心肌梗死和血管性死亡）的效益不及后者，而出血风险基本相当。ACTIVE-A发现对不能或不愿接受华法林医治者，与单用阿司匹林相比，阿司匹林联合氯吡格雷可显著下降卒中及系统性栓塞辜件风险，其卒中RR下落28%，但大出血风险相对增加，不过其致死性出血无明显增加，仍然有一定的净效益。

（3）NOACs

NOACs可特异性阻断凝血瀑布反应中的某一关键环节，在保证抗凝疗效的同时显著下降出血风险。目前正在研发或已上市的药物主要包括：直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、Ⅸ因子抑制剂、组织因子抑制剂及新型维生素K拮抗剂。代表药物有直接凝血酶抑制剂中的达比加群(dabigatran)、直接Xa因子抑制剂中的利伐沙班(rivaroxaban)和阿哌沙班(apixaban)。这些药物优点是可固定剂量给药，使用方便，无需监测抗凝活性，与药物和食品相互作用少，安全性良好等。

长时间抗凝医治随机评价(randomizedevaluationoflong-termanticoagulationtherapy，RE-LY)研究显示，在预防中1高危人群（CHADS，评分≥1分，平均2.1分）卒中和系统性栓塞方面，达比加群150mg逐日2次的疗效优于华法林，显著减少缺血性卒中危险，而110mg逐日2次的疗效不劣于华法林。重要的是，两种剂量达比加群的颅内出血风险均显著低于华法林。对其中有缺血性卒中或TIA史患者的亚组分析显示，该组患者的疗效和安全性趋势与整体一致。一项Meta分析间接与阿司匹林或阿司匹林联合氯吡格雷相比较，结果显示达比加群扰栓效果更优，且不显著增加颅内、外出血产生，达比加群组的心肌梗死和消化道出血发生率高于华法林组。

利伐沙班和华法林医治非瓣膜病AF比较(rivaroxabanversuswarfarininnonvalvularatrialfibrillation,ROCKET-Ab、)实验发现，对高危（CHADS，评分≥2分，平均3.5分）患者，利伐沙班（20mg，逐日1次）对预防卒中和系统性栓塞的疗效不劣于华法林，且颅内出血和致死性出血发生率均低于华法林。伴肾功能不全AF患者卒中和出血风险均增加，ROCKET-AF亚组分析显示，低剂量利伐沙班（15mg，逐日1次）对中度肾功能不全AF患者预防血栓栓塞的疗效与华法林相近，并明显减少致死性出血风险。对有卒中或TIA史患者的亚组分析显示，该组患者的疗效和安全性趋势与整体一致。

阿哌沙班与阿司匹林对不能耐受或不适合维生素K拮抗剂医治AF患

者卒中预防比较(apixabanversusacetvlsalicacidtopreventstrokeinatrialfibrillationpatientswhohavefailedorare

unsuitableforvitaminKantagonisttreatment，AVERROES)研究显示，对不能耐受或不适合华法林医治的患者，阿哌沙班（5mg，逐日2次）下降卒中和系统性栓塞风险显著优于阿司匹林，RR下降55%，严重出血和颅内出血风险类似。阿哌沙班减少AF患者卒中和其他血栓栓塞事件(apixabanforreductioninstrokeandotherthromboemboliceventsinatrialfibrillation，ARISTOTLE)研究显示，在中1高危人群（平均CHADS，评分2.1分）中，阿哌沙班预防卒中和系统性栓塞的疗效优于华法林，显著下降大出血、全因死亡及颅内出血的风险。亚组分析显示，阿哌沙班的效益主要来自于那些有卒中／TIA史的患者，而对无卒中/TIA史的患者其预防效果和华法林相当。

2012年一项Meta分析显示，上述NOACs对AF患者预防卒中和系统性栓塞的疗效优于华法林，而颅内出血风险低，有望取代华法林。但是，NOACs的临床运用也存在不足。首先，价格昂贵；其次，目前对NOACs引发的出血缺少拮抗剂医治；再者，医治进程中缺少有效的疗效评估方法，若出现血管性事件复发，没法通过监测来挑选合适溶栓医治的患者。

专家共鸣意见5：伴AF的缺血性卒中/TIA患者，推荐长时间口服抗凝剂医治（I级推荐，A级证据）。抗凝剂可选择华法林（I级推荐，A级证据）或NOACs（达比加群、利伐沙班或阿哌沙班，I级推荐，B级证据）。NOACs的疗效不劣于或优于华法林，安全性更高。

专家共鸣意见6：伴AF的缺血性卒中/TIA患者口服华法林进程中，应定期监测INR并调剂其剂量，INIR靶目标值为2..0（I级推荐，A级证据）。

专家共鸣意见7：对口服抗凝剂有忌讳、不允从或无条件使用者，推荐使用抗血小板医治（I级推荐，A级证据）。氯吡格雷联合阿司匹林的疗效优于单用阿司I阻林，但增加大出血风险，有一定的净效益（Ⅱ级推荐，B级证据）。

（4）AF患者卒中风险及出血风险评估

AF患者产生缺血性卒中的风险差异很大。虽抗凝剂或抗血小板药可明显下降缺血性卒中和系统性栓塞风险，但同时也增加出血风险。对AF患者进行血栓栓塞和出血风险的危险分层，对采取不同抗栓策略具有重要临床意义。

CHADS2评分和CHA2DS2-VASc评分均能较好预测AF患者卒中风险，主要用于预测初发卒中风险，对卒中复发也有一定预测价值。CHADS2评分（充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁和糖尿病各计1分，卒中或TIA史计2分，总计最高6分）简便易行，其分者的年卒中发病率分别为1.9%、2.8%、4.0%、5.9%、8.5%、12.5%和18.20%。CHA2DS2-VASc评分系统（充血性心力衰竭、高血压、糖尿病、女性和血管性疾病各计1分，卒中或TIA史计2分，年龄≥75岁计2分，年龄岁计1分，总计最高9分）对中低危患者可能有更好预测价值，其l-6分时的年卒中发病率从1.3%直线上升至9.8%，但其7、8、9分的年卒中发病率分别为9.6%、6.7%和15.2%。欧洲指南推荐对CHADS，评分为0或1分者，应加用CHA2DS2-VASc评分进一步评价卒中风险。对有缺血性卒中/TIA者，2种评分的得分均≥2分，属高危人群，有口服抗凝剂指征。

除评估缺血性卒中风险外，还应重视抗栓医治的出血风险评估。目前有多种评估方法应用于临床，其中最简便可靠的方法是HAS-BLED评分（高血压、肝功能异常、肾功能异常、卒中、出血、INR值不稳定、年龄65岁、适用药物、饮酒各计1分，总计最高9分）。HAS-BLED评分越高，出血风险越大。HAS-BLED评分为分时，大出血的年风险约为l%；评分为2、3、4或5分时，大出血的年风险分别为2%、4%、9%和13%62。HAS-BLED评分为分者属于出血低风险患者；评分≥3分时为出血高危人群。该评分已被欧洲和加拿大AF指南推荐使用。

需指出，对伴缺血性卒中/TIA患者，因其缺血性卒中和系统性栓塞的风险高，即便HAS-BLED坪分≥3分，也不应视为抗凝医治的忌讳证，这些患者接受抗凝医治仍有净获益。对于此类患者，应注意筛查并控制增加出血风险的可逆性因素，同时做好沟通解释，在此基础上给予华法林（周密监测INR）或NOACs。

专家共鸣意见8：推荐对所有需抗栓医治的患者使用HAS-BLED评分等工具评估出血危险（I级推荐，B级证据）。HAS-BLED评分大于3分者仍可因抗栓医治而获益，但应积极控制出血的危险因素，周密监测，并与患者做好沟通。

共鸣专家组成员（按姓氏汉语拼音排列）：

陈康宁（医院）；

程焱（医院）；

丁荧萍（浙江大医院）；

高连波（中国医院）；

高山（中国医院）；

董强（医院）；

柯开寓（医院）；

李焰生（医院）；

刘丽萍（医院）：

罗本燕（医院）；

马长生（医院）；

戚晓昆（海军总医院）；

帅杰（医院）；

徐安定（医院）；

许予明（医院）；

徐运（南京鼓楼医皖）；

DavidWang（美国伊利诺伊州立大学卒中中心）；

王丽娟（医院）；

王柠（福建医院）；

王少石（医院分院）；

汪听（医院）；

王伊龙（医院）；

王拥军（医院）；

吴裕臣（医院）；

曾进胜（医院）；

张玉生（医院）；

赵钢（医院）；

赵性泉（医院）；

周盛年（医院）

执笔人：张玉生、徐安定

摘自：《中华内科杂志》，2014年8月第8期

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