险中难求财,中风ldquo神药rd

前言：继上一篇《我不是药神》的观后感后，有读者在后面给我私信，问治疗“中风”有没有像“格列宁”那样的神药，一吃病就好？这个问题我想用以下的文字，来给各位亲友们做科普。

有一个不得不提的“神药”，中文名，阿替普酶；英文名，Altplas。可能还有很多人不知道它的另外一个名字，重组组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）。

神药来自哪里？

先说组织型纤溶酶原激活物（t-PA，TissuPlasminognActivato）原本是存在于我们人体内的一种单链糖蛋白，是我们人体当中调控血栓形成的重要成分。t-PA主要由我们人体血管内皮细胞合成、分泌、不断释放入血液，广泛存在于机体的各种组织内。

t-PA对纤维蛋白（形成血栓的主要成分）有高度的亲和力，然后将酪氨酸纤溶酶原（不具有溶栓作用）激活形成纤溶酶（具有溶栓作用，）（所以，t-PA叫做纤溶酶原激活物），继而降解纤维蛋白(原)和部分凝血因子，是纤溶系统的关键物质。

上面这段话翻译成大白话，“t-PA在人体内可以很精准的找到形成血栓的纤维蛋白，并激活纤溶酶原变成有将可以溶栓的纤溶酶，形成进攻血栓的定位导弹。”

年，科学家们首次证实t-PA具有高效特异性的溶栓作用，具有引起全身出血倾向小、溶栓能力强等优点，可以被广泛用于各种血栓性疾病的治疗。

其中有一位不得不提的科学家，JustinAllnZivin，美国神经内科医生，曾任加州大学圣地亚哥分校神内副主任。在年Zivin以第一作者身份在Scinc上发表了他对t-PA的研究，开启了卒中的药物治疗时代。

他文章的标题是“tPA减少脑栓塞病人的神经损伤-TissuPlasminognActivatoRducsNuologicaldamagsaftCbalEmbolism"。Scinc:-,“。就是下面这篇，根据文摘的内容，老Zivin当初在兔子的脑梗模型中使用了t-PA，并观察到明确的溶栓效果，可减少神经的损伤。这篇文章里，Zivin首次对t-PA未来在脑梗塞的治疗前景和价值做了判断。

神药为啥贵？

t-PA是我们人体自身的内源性蛋白，最早获得t-PA的方法是利用人血液分离纯化而制备，因血中含量甚微，难以大量制备，并且，不可能拿正常人的血清来提取分离这种物质作为药物。因此，人们用各种基因工程的办法，最后采用生物反应器CHO（中国仓鼠卵巢细胞）细胞培液提纯和大量制备t-PA（所以价格昂贵）。

用基因工程重组生产出来的t-PA，被称为重组组织纤溶酶原激活剂，前面多了“重组“两个字，表示这是用基因工程的方法生产出来的。年美国Gnntch（基因泰克）公司开始生产基因工程重组的组织型纤溶酶原激活剂，并于年获得FDA批准而上市。目前,临床上用于血栓性疾病治疗的t-PA主要靠大规模培养哺乳动物细胞生产,存在生产成本高、产量小、浓度低等缺陷,致使t-PA价格昂贵临床治疗费用高。

在我国，目前注射用阿替普酶价格为0元/20mg和5,元/50mg左右。人均每次药费约-元。

神药的真容是什么样子的？

下面的图是t-PA的蛋白质结构图。t-PA是分子量为6的单链多肽,由个氨基酸组成。共有5个结构域:指形区(F，Fing)、表皮生长因子区(EGF，GowthFacto)、三角区1(K1，Kingl1)、三角区2(K2，Kingl2)和蛋白酶区(P，Potas)。

其中F区是t-PA精准溶血栓的导航器，对血纤蛋白有高亲和力；

K2区是t-PA与血栓结合的重要抓手，在结合血纤蛋白时也起重要作用，

EGF区是引导t-PA被肝脏清除灭活的介导区域，

K1区也可与肝细胞受体结合,使t-PA迅速从循环血中清除,

两个K区主要与纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)结合,使得t-PA的活性下降；

P区含有PAI-1结合位点，也会使得t-PA的活性下降。

这里要提一提，纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)，它是t-PA的内源性抑制剂，是t-PA的死对头。人体血栓形成和溶解的平衡过程，全要仰仗这二位在人体中的平衡关系。既往的研究表明，人在卒中急性发作的时候，t-PA对PAI的比例下降，从而引起血栓形成，当卒中恢复良好的时候，t-PA和PAI的比例恢复平衡状态。

神药虽然神，但有时间限制

前面讲t-PA的蛋白结构，主要是想说明，t-PA虽然可以精准的溶解血栓，但是在人体中很容易被肝脏灭活，它在人体的半衰期很短，只有短短的3-5分钟。换句话说，药物进到体内后，3-5分钟内，还没等发挥作用，就已经被肝脏“损兵折将“一半了。再加上PAI这个死对头，所以，必须要有源源不断的t-PA进入体内补充，才能完成溶栓的使命。

所以，t-PA的给药方式，就不能一次性的全部注射到人体内，而是在给予患者10%剂量静脉注射后，剩余90%的剂量必须静脉滴注（吊瓶）。一个体重70公斤的患者，需要至少滴注1个多小时，才能完成溶栓给药过程。这期间，由于用药时间长，增加了全身出血的危险。为了防治心率失常以及严重自发性出血反应，还需要进行心电监护/影像学评价和全程观察，对临床水平要求高，且护理工作量较大。（这就是为什么很多基层医疗机构没有能力使用这类溶栓药物的主要原因）

在年，Astup提出了局限性脑梗死周围存在可逆性缺血性半暗带理论。而抢救这些半暗带的关键因素是时间，脑细胞缺血缺氧时间越长，脑细胞死亡越多，每小时损失1亿2千万神经细胞。超过了这个时间，脑组织的损害变不可逆，这个时间段就是所谓的时间窗。此外，血栓在形成数小时之后就开始部分"老化”，血栓形成时间越长，溶栓药物就越难发挥作用，并且转出血的风险增加。

虽t-PA能溶解血栓，但t-PA对3小时内形成的血栓有最好的溶解效果，且转出血风险相对最低，所以临床上要求在发病后4.5小时之内，将此药物通过静脉注射到患者体内，能最大限度降低患者严重残疾及死亡的几率。

这就是为什么脑卒中静脉溶栓的“黄金时间“定为3-4.5小时的道理。

神药小兄弟们的绝招

为了解决t-PA的缺点（半衰期短，容易被PAI抑制，必须静脉滴注），人们更希望获得半衰期相对时间更长，出血风险小，免疫原性低，减少PAI的抑制敏感，可以直接一次性静脉注射的溶栓药物。

因此，科学家用基因工程对t-PA的蛋白结构进行了改造，开发出新一代的溶栓药物。比较成熟的t-PA突变体改构药物看下图：

阿替普酶（t-PA，左上）；瑞替普酶（-PA，右上）；

兰诺普酶（n-PA，左下）；替奈普酶（TNK-tPA，右下）

我们看到，为了获得较长的半衰期，或者更强的溶栓能力，新的药物结构被进行了改造。

瑞替普酶，（-PA，由勃林格殷格翰研发）把影响t-PA灭活的主要结构，EGF区，K1区都敲除掉了，同时把与纤维蛋白结合的F区也敲除掉，因此，瑞替普酶具有较长的半衰期，(约11~16min)，以及与纤维蛋白较松散的结合。提高了瑞替普酶对血凝块的穿透力,增强了其溶栓能力。考虑到瑞替普酶在脑卒中治疗中容易比t-PA可能潜在更多出血性风险，其治疗脑卒中的临床试验疗效还在评价讨论中，因此，瑞替普酶目前只用于心肌梗死。

兰诺普酶（n-PA，由日本三得利研发），敲除了F区及EGF区，在兔实验中半衰期延长22倍，溶栓能力提高10倍；在急性心肌梗死患者治疗研究中其体内半衰期比t-PA长5倍，血浆清除率慢8倍。虽然，兰诺普酶溶栓能力很强，但目前只用于心肌梗死，很少用于脑卒中的溶栓。

孟替普酶（montplas，Clacto日本卫材公司研发），只修饰了EGF区的部分氨基酸，就获得了比-PA更长的半衰期，延长到23分钟，该药用于治疗急性心肌梗死的血栓溶解剂，后来又扩大新适应证包括用于因肺部血管栓塞引起呼吸困难的急性肺栓塞症的治疗。但是也没有用于脑卒中溶栓治疗。

替奈普酶（TNK-tPA，基因泰克研发，和t-PA同一个公司）和t-PA一样，也是一种个氨基酸的糖蛋白。但和瑞替普酶以及兰诺普酶的开发思路不一样，替奈普酶主要考虑替换肝灭活的敏感位点的氨基酸，来增强其对抗肝脏清除能力，以及将与PAI敏感的区域用其他氨基酸替换，来增加对PAI的耐受性。其特点为F区特异性增强且比阿替普酶提高至少14倍，半衰期延长4倍，对PAI的耐受性提高80倍，可以实现单次静脉给药，且几乎不影响人体内凝血系统，不良反应较小。

小兄弟可能将来会逆袭大哥？

在这里要特别提一下替奈普酶的治疗领域。替奈普酶治疗急性心肌梗死在年就已经被美国FDA批准，但其在急性缺血性卒中方面的研究在美国起步较晚。最近几年，大量的临床试验证明替奈普酶在脑卒中溶栓的潜力。

在最新的《版AHA/ASA急性缺血性脑卒中管理指南》中，替奈普酶正式的登上了治疗脑卒中的历史舞台。

指南推荐：目前尚未证实以0.4mg/kg的剂量单次静脉推注替奈普酶的效果优于或不劣于阿替普酶。但对于轻度神经功能障碍且不伴有颅内大血管闭塞的患者，可以考虑应用替奈普酶替代阿替普酶。（推荐等级IIb，证据水平B-R，新推荐）。

换句话，对于轻度，无严重颅内血管梗塞的急性缺血性脑卒中患者，可以用替奈普酶替代t-PA。

再换句话，将来有可能在急救抢救中，就不必让患者接受长达1个多小时的溶栓过程。如果需要转移病人，就可以不受限制，最关键的是，替奈普酶比t-PA的价格便宜三倍。

更令人期待的是，有临床试验研究TNK-tPA在醒后卒中与多模影像指导下治疗卒中的效果，此外，与t-PA在非轻型卒中治疗及桥接治疗中的比较试验仍在继续，将来阿替普酶有没有可能被替奈普酶替代，也未尝可知。

国产化神药为啥木有？

都说进口药很贵，那么国产仿制药应该能够便宜，可事实是怎样的呢？

上面说到的普酶家族，目前只有瑞替普酶和替奈普酶在国内有仿制药上市。用于脑卒中溶栓最多的阿替普酶目前却居然没有国产仿制产品上市。（你很奇怪吧？）阿替普酶一直以来作为各国脑卒中治疗指南推荐的首选溶栓药物，由勃林格殷格翰在中国负责推广销售十多年来，在国内没有遇到仿制药竞争对手。按照其销售价格，每人份药费大约为-元。（相比于电影《我不是药神》而动辄一盒药四/五万，还得吃一辈子，算是很便宜了）。

很多人想勃林格殷格翰在中国这个药应该也是赚得盆满钵满！然而并非如此。根据IMS数据，年，阿替普酶在中国的销售额仅仅万美元，合人民币不到2亿。溶栓药物年全球销售额也仅仅为13亿美元。罗氏/勃林格殷格翰公司生产的阿替普酶（t-PA）在该类药物中销售额最高，占同类药物销售额的53.0%，仅仅约6.5亿美元。

下图是一份-年国内溶栓药市场格局图，

可以看到，这些年来，溶栓药物的增长速度相对于其他领域动辄15%以上的增长，要平缓得多。

分析原因，主要还是临床使用频率很低的缘故。和溶栓时间窗有限制（4.5小时内），病人转诊送诊时间长未能及时用上，具备CT和基本卒医院不足，医生担心临床出血风险大医疗责任风险高等因素有很大的关系。

相比那些年销售额几十个亿的药品，溶栓药物的这样低的国内销售额，加上需要采用基因工程这样的高难技术，难怪愿意仿制开发此类药物的企业也是凤毛麟角。药厂也是要先考虑生存的。

瑞替普酶（-PA）国内主要有北京爱德（益佰制药旗下）和阿华生物（东阿阿胶旗下）两家制药企业生产，招投标品规为1,~1,元/支（5MU）。

替奈普酶（TNK-tPA）：广州铭康生物年获得新药证书，年天阶生物开始注册申请。

后记：

年，基因泰克的阿替普酶上市；

年，基因泰克和勃林格莺歌韩签署销售推广协议，勃林格负责除美国日本和加拿大外的市场推广。

年，勃林格海姆曼的瑞替普酶上市，

年，基因泰克的替奈普酶上市

……

溶栓药物在脑卒中治疗领域已经临床应用接近二十年了，由于有溶栓时间窗的限制，以及溶栓的出血风险，以及对医疗条件要求比较高，使得我国溶栓药物使用频率较低，尤其在卒中急救抢救的溶栓率更低。

每当看到那些在就诊过程中贻误溶栓机会的患者，想到他们日后很可能落下残疾的痛苦，总是不由得深深的感慨。作为一名医药从业者，我目前希望能够通过我这些小小文章，能尽可能让更多人了解这个疾病，能够帮助到更多的人。

1.王拥军：中国缺血性卒中诊治现状、进步和差距，医脉通神经科，







































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