原癌基因ERBB家族与癌症的靶向治疗策略

Hello,大家好！今天小编要给大家介绍下原癌基因ERBB家族，它与癌症的靶向治疗的渊源，尤其是EGFR突变如何导致非小细胞肺癌的发生。

靶向治疗是有别于传统癌症治疗的新方法，它主要针对已经明确的致癌位点，设计治疗药物，药物进入体内会特异性地选择致癌位点来结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。那么问题来了，什么是已经明确的致癌位点？它又是如何特异性的结合靶向药物的呢？

　　　　　　ERBBFamily的背景介绍

ERBBFamily属于跨膜酪氨酸激酶(RTKs)受体的人类表皮生长因子（EGF）受体家族，ERBB编码的基因是一种原癌基因，在生理状态下不表达或限制表达，不具有致癌性。若该基因活化异常，会产生多余表皮生长因子受体，增强细胞信号转导，易诱发肿瘤，形成致癌位点。

研究发现表皮生长因子受体过度活化与肿瘤生长和分级（包括增殖、血管发生、浸润和转移）的关键过程有关。

那ERBB到底长啥样呢？

　　　　　　ERBB结构：

ERBB可分为胞外区、跨膜区和胞内区3部分，其特点如下：胞外区由氨基端的个氨基酸构成，是配体结合区，对EGFR具有高度亲和力，对热量很稳定。跨膜区由23个氨基酸残基构成螺旋状结构的疏水区，将受体固定于胞膜上。胞内区由个氨基酸构成，包括ATP位点结合激酶区和酪氨酸激酶区,其酪氨酸激酶活性在调节细胞增殖及分化中起着至关重要的作用（如图1）。

ERBB配体可分为三类：

a.与EGFR特异结合：表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、B细胞生长因子(BCGF)等；

b.与EGFR和ERBB4结合：β细胞素(BTC)、表皮调节素(EGR)等；

c.与ERBB3和ERBB4结合：神经调节蛋白(NRG)等。

　　　　　　ERBB家族成员：

ERBB家族包括EGFR（本文主要介绍）、C-erbB-2(HER-2)、C-erbB-3、C-erbB-4四个成员，均定位于细胞膜上。在家族成员中HER2缺乏配体结合区，HER3缺乏胞内酪氨酸激酶活性，它们需与其他受体结合形成异源二聚体才能发挥作用（如图2）。

　　　　　　EGFR活化三步曲

正常情况下，ERBB的胞外配体结合区与配体结合，使受体二聚化，形成同源二聚体或与家族其它成员形成异源二聚体。受体二聚化后构象发生改变与ATP分子结合，激活胞内的酪氨酸激酶活性，导致自身磷酸化，从而为多种下游分子提供停泊位点，启动下游信号转导通路（如图3）。

第一步EGFR与相应配体结合形成二聚体，也可与其他家族形成异源二聚体。

第二步二聚体促使EGRF胞内区磷酸化，通过Ras→Raf→MEK→ERK途径或PI3K→AKT→TOR途径等将外界信号转入细胞内。

第三步信号转导通路最终介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。

图3：a、表皮生长因子受体(EGFR)结构图b、配体EGF活化图c、二聚化使得胞内酪氨酸激酶结构域被激活

EGFR激活及信号转导模式图研究表明在许多肿瘤中EGFR高表达或异常表达，EGFR与肿瘤细胞增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。尤其是非小细胞肺癌的肿瘤细胞突变数量最多。

图4：EGFR信号转导模式图

ERBB突变与癌症治疗策略

ERBB信号传导途径在多种生理和病理过程中起重要作用，通过多种途径扰乱生长因子信号传导途径，就有可能造成肿瘤的发生。在多种信号传导途径中，EGFR信号对控制多部位上皮肿瘤发生发挥重要作用。因此针对信号转导通路中发生异常的环节进行干预，就可以达到抑制肿瘤生长的目的。

EGFR在许多肿瘤（尤其是非小细胞肺癌）中的过表达或突变，与肿瘤的发生发展及预后有着密切关系，EGFR已经是国际上公认的一个肿瘤靶向治疗分子，通过对其信号转导通路进行研究，找到治疗肿瘤的药物。目前针对EGFR信号转导通路活化异常，有两种治疗策略。

策略一、作用于EGFR胞外区的单克隆抗体（如西妥昔单抗、帕尼单抗），这类抗体能与EGFR胞外配体结合，阻断EGFR与配体结合，从而阻断下游信号传导（如图5）。

图5：单克隆抗体阻断EGFR与配体结合

策略二、作用于胞内酪氨酸激酶活性区的小分子酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼），能够竞争TK结构上ATP位点，可逆性、选择性抑制EGFR相关的酪氨酸激酶活性及细胞内磷酸化过程，进而抑制EGFR下游的信号转导（如图6）。

图6：TKI抑制EGFR下游信号转导

EGFR基因结构及与TKI药物的相互作用

EGFR基因结构如图7所示：

2位于：人类7号染色体断臂7p12~14区

2长度：kbp

2组成：28个外显子

图7：EGFR基因结构

EGFRTK的结构域由外显子18-24编码。如图8所示，EGFR突变主要发生在TK外显子18-21上，其中19和21突变为热点突变，占90%，TKI药物仅对外显子19和21突变有效。TKI药物通过抑制ATP与TK结合，从而抑制TK的活化与自动磷酸化。

图8：EGFR突变主要分布

EGFR诱导癌症的机制分四个方面

uEGFR配体过表达

uEGFR扩增

uEGFR激活突变（主要）

u负性调节途径缺乏

图9：肺腺癌相关的异常基因及其在肺腺癌中的发生率

图10：东亚裔人群中EGFR突变类型及其所占的百分比

好啦，今天的壹干货就介绍到这里，关于ERBB家族与癌症的靶向治疗机制大家也有一定的了解。让我们下期再见！

参考文献：

CarlosL,JeffreyA.ERBBReceptors:FromOncogeneDiscoverytoBasicSciencetoMechanism-BasedCancerTherapeutics.[J].CancerCell,,25(3);-.

HeY,LiS,RenS,etal.Impactoffamilyhistoryofcancerontheincidenceofmutationinepidermalgrowthfactorreceptorgeneinnon-smallcelllungcancerpatients[J].LungCancer,,81(2):-.

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