临床综述2型糖尿病患者的体重管理

众所周知，糖尿病与肥胖是相互关联的。肥胖，尤其是腹部肥胖能加速糖尿病和心血管疾病进程，也与多种并发症相关。因此，降低体重是2型糖尿病治疗的一个主要目标。

比医院的Gaal教授总结了现有的药物治疗对于血糖控制和降低体重所具有的潜在益处，文章近期发表在DiabetesCare杂志上。

降糖药物

2型糖尿病的药物治疗不仅减少尿糖，还能降低血糖。患者基线特征与治疗类型均能预测体重增加程度。

表1.增加体重的预测因素-患者基线特征

年龄

?年龄≤65岁易增加体重；

?年龄＞65岁易降低体重；

民族/种族

白种人易增加体重；

吸烟史

正在吸烟者易增加体重；

HbA1c基线水平

?HbA1c＞7.2%（55mmol/mol）更易增加体重；

?HbA1c≤7.2%（55mmol/mol）更易降低体重；

表2.与增加体重相关的降糖药

药物类别

作用机制

如何导致体重增加

胰岛素

?调节糖代谢；

?促进外周组织摄糖从而降血糖，尤其是骨骼肌和脂肪；

?抑制肝糖生成；

?抑制脂肪、蛋白分解；

?增加蛋白合成；

引起低血糖，可能会增加糖摄入；

低血糖风险可能导致暴饮暴食；

逆转尿糖的能量负平衡；

胰岛素能促进增加体重的代谢变化；

磺脲类

?刺激胰岛素释放；

?轻微的胰腺外分泌效应，例如增加外周组织对胰岛素敏感性；

逆转尿糖的能量负平衡；

引起低血糖，可能会增加糖摄入；

TZD（噻唑烷二酮）

?减少外周组织和肝的胰岛素抵抗；

?脂肪的重新分配（内脏更少，皮下更多）；

促进脂肪细胞分化；

改善血糖控制；

增加血浆容积；

注：多数胰岛素都与体重增加相关，但地特胰岛素注射剂却能降低体重

1.胰岛素

研究发现，患者使用胰岛素后体重明显增加，但其机制复杂多样，尚不清楚。皮下注射能绕过肝对胰岛素的转化，导致外周组织利用胰岛素发生异常，这可能扰乱体重调节的自我平衡。

其中一项对比性研究发现，相比腹腔注射，皮下胰岛素能明显增加体重。

科研表明，胰岛素能作用于中枢神经系统，调节饱感信号，抑制食欲，还能抑制脂肪生成和分解，但对静息代谢率的影响却有限。同时，低血糖也是促进因素，因为低血糖小鼠模型能增强食欲与卡路里的消耗。而患者为了避免低血糖发生，也会补偿性暴饮暴食。

2.磺脲类

相比胰岛素，磺脲类药物（如胰岛素促泌剂）仅最小化增加体重，其机制与胰岛素类似。使用磺脲类药物后，胰岛素分泌可持续数小时，会增加低血糖风险，导致患者补偿性暴饮暴食。同时，磺脲类药物也能减少尿糖。

3.噻唑烷二酮类药物

噻唑烷二酮（TZD）能通过增强外周组织的过氧化物酶体受体激活剂γ（PPAR-γ）来增强葡萄糖摄取，而PPAR-γ还能诱发脂联素增加，减少前脂肪细胞的分化，尽管后者对胰岛素更为敏感。另外，增强食欲和保水性可能也是原因之一。然而，TZD不仅能增加体脂，还能改变脂肪分布，从内脏移向皮下，这能改善肝脏和外周组织对胰岛素的敏感性。

表3.降糖药与体重的关系

药物类别

作用机制

如何导致体重增加/体重不变

α-葡萄糖苷酶抑制剂

?可逆性抑制酶膜结核性肠α-葡萄糖苷羟基水解酶；

?延迟葡萄糖吸收；

?增强GLP-1分泌；

通过抑制碳水化合物消化和延迟胃排空来降低体重

糊精类似物

?产生饱腹感；

?减缓胃排空；

?通过抑制餐后胰高血糖素分泌减少肝糖输出；

通过增加饱腹感与减少能量摄入来降低体重

双胍类/二甲双胍

?减少肝糖生成；

?减少糖生成；

?减少小肠对糖的吸收；

?通过增加外周组织对糖的摄取和利用改善胰岛素敏感性；

可能有降低食欲的作用

GLP-1R激动剂

?结合并激活GLP-1R；

?增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌；

?增强肠cAMP及胰岛素释放；

?增强饱腹感；

?通过抑制胃排空来降低体重；

?通过中枢神经系统作用减少能量摄入；

?减少胃酸分泌；

DPP-4抑制剂

?增加肠促胰岛素水平延长作用；

?增加胰岛素释放，就是胰高血糖素释放，呈葡萄糖依赖性；

为补偿尿糖减少，轻微减少能量摄入；

SGLT2抑制剂

?结合SGLT2受体，抑制滤过葡萄糖的重吸收；

?降低肾吸收阈值；

?增加肾糖分泌；

因增加肾糖分泌致能量丢失

在传统降糖药中，二甲双胍是唯一不改变体重的药物，甚至能轻度降低体重。

4.GLP-1受体激动剂

GLP是一种肠道分泌的内源性肽激素，能增加营养吸收。GLP-1促胰岛素作用不受血糖影响，与低血糖无关，是通过GLP-1受体结合而发挥作用，促使胰岛素分泌。因此，GLP-1/GLP-1R信号能增强β细胞敏感性，也能抑制α细胞分泌胰高血糖素。

此外，GLP-1能产生胰腺外效应，例如减少肝糖生成，抑制胃排空。GLP-1能作用于下丘脑产生饱感。而GLP-1受体激动剂作用于多种组织产生不同效应，从而降低血糖和体重。

艾塞那肽和利拉鲁肽是第一代GLP-1受体激动剂。一项随机试验的meta分析表明，使用艾塞那肽（每天1次或每天2次）后，与基线相比，HbA1c总体降低1.1%。然而，临床医生需同时考虑到人群差异性。研究表明，相比其他药物，每天1次服用艾塞那肽后，体重降低2.67kg。恶心、呕吐等胃肠副作用少见，且多为轻中度，较短暂。此外，体重降低与胃肠不良反应（AEs）无关。

利拉鲁肽与艾塞那肽作用相似。研究表明，每天1次1.8mg口服后，HbA1c降低1.18%，体重减少3.24kg。同时，患者可耐受，常见AEs为胃肠。此外，与艾塞那肽相比，利拉鲁肽发生胃肠AEs较快，但低血糖较少，可能是同时服用二甲双胍而致。

美国食品药监局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）认为，GLP-1R激动剂耐受性好，使用较安全，但可导致急性胰腺炎。其中机制尚不清楚。

GLP-1R受体激动剂包括艾塞那肽、利拉鲁肽等，而利西拉来和阿必鲁肽在欧洲获得批准上市，阿必鲁肽和度拉糖肽则在美国批准上市。此外，semaglutide和艾塞那肽缓释片（每月1次或每年1次的配方）也在进行临床试验。

5.钠葡萄糖共转运体2抑制剂

2型糖尿病患者的肾小球近端小管分泌SGLT2增加，增加肾对葡萄糖的重吸收，最终加剧糖尿病恶化。因此，SGLT2抑制剂主要通过增加尿糖来降低血糖。

一项对10例临床试验（RCT）的meta分析表明，每天1-50mg的达格列嗪能降低HbA1c0.53%，且单独治疗效果更好。同时，达格列嗪能降低体重约1.63kg，可通过减少体脂、内脏和皮下脂肪来达到。须注意的是。达格列嗪与磺脲类或胰岛素联合治疗时，低血糖发生率明显升高。

其它不良反应包括轻度尿道和生殖道感染。

多项研究表明，卡那列嗪（每天或mg）治疗能明显降低HbA1c；在26周后，分别减少0.77%和1.03%。卡那列嗪降低体重具有剂量相关性，mg与mg分别为：26周2.2%、3.3%，52周3.3%、4.4%。此外，卡那列嗪（50-mg）同样可用于非糖尿病的肥胖人群。总的来说，卡那列嗪治疗26周，低血糖发生率较低，轻度生殖道和尿道感染（UTIs）发生率较高。

与单一治疗相比，SGLT2抑制剂联合其他药（如二甲双胍、胰岛素、磺脲类、TZD）能明显降低HbA1c，分别为：达格列嗪（1-50mg）0.73%，卡那列嗪（50-mg）0.97%；而体重则总体降低0.59kg。此外，联合治疗时，达格列嗪和卡那列嗪明显增加生殖道感染，但达格列嗪还能增加尿道感染（UTI）。然而，与对照组相比，联合组发生低血糖无明显差异。

年美国FDA和EMA批准Empagliflozin上市，该药能改善2型糖尿病患者的血糖控制，在单独与联合治疗时，Empagliflozin均能明显降低HbA1c和体重。

一项对10例临床试验（RCT）的meta分析表明，10mg和25mgEmpagliflozin分别能降低HbA1c0.62%、0.66%，而低血糖发生率与对照组无差别，体重降低分别为1.85kg和1.84kg。同时，生殖道感染发生率增加。

此外，其它SGLT2抑制剂如ipragliflozin、tofogliflozin都在临床试验中。

6.普兰林肽

醋酸普兰林肽是一种人工合成的糊精，能降低糖尿病患者的HbA1c和体重。一项meta分析表明，普兰林肽能显著降低HbA1c，呈时间依赖性，12-52周分别为0.3%、0.42%。同时，体重能降低2.57kg，但存在部分异质性。常见不良反应是轻-中度恶心，多短暂，而低血糖发生率则各研究不一。

抗肥胖症的药物

美国主要的抗肥胖药物包括5种：奥利斯特、氯卡色林、芬特明联合托吡酯、纳曲酮联合安非他酮、利拉鲁肽（3.0mg）。

表4.现有的减肥药物

药物类别

作用机制

如何降低体重

奥利斯特

抑制胃肠机胰腺的脂肪酶

抑制饮食脂肪的吸收

氯卡色林

选择性刺激SHT2C

增强饱腹感，调节食欲

芬特明联合托吡酯

?芬特明作用于下丘脑刺激肾上腺分泌去甲肾上腺素；

?托吡酯作用于抗癫痫药的多个细胞靶点；

?增强饱腹感，调节食欲；

?确切机制尚不清楚；

纳曲酮联合安非他酮

?增加多巴胺分泌与POMC（阿黑皮素）神经元活性；

?阻断POMC阿片类受体，阻断神经元的反馈抑制过程，进一步增强POMC活性；

?抑制食欲；

?增加黑皮质素分泌，从而调节厌食和能量平衡

利拉鲁肽（3.0mg）

?结合、激活GLR-1R；

?增强β细胞分泌胰岛素；

?增加胞内cAMP，在血糖升高时能释放胰岛素；

?增加饱腹感；

?抑制胃排空来降低体重；

?通过中枢神经系统减少能量摄入；

?减少胃酸分泌；

1.奥利斯特

奥利斯特适用于肥胖治疗，包括体重降低与维持。作用机制是抑制胃肠脂肪酶，减少饮食脂肪的吸收。在一项对非糖尿病肥胖患者为期4年的研究，奥利斯特联合生活干预能明显降低体重达5.8kg，而生活干预组仅为3.0kg；同时能显著降低2型糖尿病的发病率，为37.3%。

此外，奥利斯特能降低糖尿病患者的体重。研究表明，每天3次mg奥利斯特联合降热量饮食与体重管理治疗52周后，T2DM伴肥胖患者体重降低5.0%，HbA1c降低1.1%，而对照组分别为1.8%、0.2%。

奥利斯特能改善血糖控制，不受体重降低的影响，其机制可能是改善了胰岛素敏感性，减少饮食脂肪的吸收，减少餐后血浆的非脂化脂肪酸，减少内脏脂肪组织，刺激GLP-1分泌。

奥利斯特耐受性较好，常见不良反应AEs，但多数为轻中度。

2.氯卡色林

氯卡色林是慢性肥胖症的辅助治疗，是5-羟色胺2C受体（5HT2C）的选择性小分子抑制剂，能调节饱腹感、摄食、糖耐量及肝胰岛素敏感性，适用于患者BMI≥30kg/m2，或≥27kg/m2，且同时出现1个以上的肥胖相关并发症，如高血压、高血脂、2型糖尿病等。

研究发现，氯卡色林治疗非糖尿病肥胖患者1年后能降低体重5.81%，对照组仅为2.16%。而一项为期3年的研究表明，氯卡色林治疗2型糖尿病患者（同时服用二甲双胍或磺脲）52周后体重明显降低，每天2次为4.5%、每天1次为5.0%，而对照组仅为1.5%。此外，HbA1c也明显降低。低血糖发生率稍有增加，但严重低血糖并未见报道。未见抑郁、自杀倾向、超声可见的心脏瓣膜疾病。常见AEs包括：头痛、后背痛、鼻咽炎、恶心。

3.芬特明联合托吡酯

芬特明是一类去甲肾上腺素及多巴胺释放剂，对短期肥胖具有一定疗效。

一项研究评估芬特明7.5mg联合托吡酯46.0mg（PHEN7.5/TPM46.0）与芬特明15.0mg联合托吡酯92.0mg（PHEN15.0/TPM92.0）治疗肥胖患者52周的疗效，发现其中2型糖尿病亚群体重降低分别为6.8%和8.8%，对照组仅为1.9%。此外，实验组HbA1c明显降低，为0.4%。

芬特明联合托吡酯治疗的耐受性好，常见AEs包括：便秘、感觉异常和口干。但美国FDA提醒，妊娠期前3个月的妇女服用芬特明联合托吡酯可能会增加唇腭裂风险。

4.纳曲酮缓释剂联合安非他酮

纳曲酮是一种阿片受体拮抗剂，而安非他酮是去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂。两者的联合治疗能增加阿黑皮素原（POMC）神经元活性，可能产生厌食。

研究表明，NB联合治疗能明显降低HbA1c，为0.6%，且体重降低5.0%，而对照组仅为0.1%、1.8%。常见不良反应包括：恶心、便秘、呕吐，但未见抑郁、自杀倾向或低血糖。作为一种新型药物方法，NB仍需进一步评估其对心血管结局的影响。

5.利拉鲁肽

研究发现，利拉鲁肽治疗20周后，消减对照组，治疗组体重降低4.4kg。进一步研究表明，利拉鲁肽3.0mg治疗1年后患者体重降低5.8kg，而2.4/3.0kg治疗2年后则为7.8kg。

常见AEs包括胃肠道反应，与GLP-1R拮抗剂生理效应一致。年美国FDA批准利拉鲁肽上市，而欧洲EMA尚在评估中。

三、肥胖治疗的未来展望

表5.未来展望

药物类别/联合

作用机制和/或降低体重的潜力

长效基础胰岛素/GLP-1类似物

?作用于GLP-1受体；

?GLP-1能抑制食欲，补偿胰岛素印发的潜在体重增加；

普兰林肽/曲美普汀

?瘦素对能量代谢具有关键作用，能抑制食物摄入、增加能量消耗；

?糊精类似物能延缓胃排空；

PEG-瘦素/GLP-1/胰高血糖素

?瘦素对能量代谢具有关键作用，能抑制食物摄入、增加能量消耗；

?GLP-1/胰高血糖素共激动剂能恢复瘦素效应；

?改善血糖与脂质代谢；

单分子二联-肠促胰岛素激动剂

?同时作用于GLP-1和GIP受体；

?通过胰岛素分泌降低餐后血糖；

?GLP-1能抑制食欲；

?增强饱腹感；

?减少食物摄入；

?减少体脂；

单分子三联-肠促胰岛素激动剂

?同时作用于GLP-1、GIP和胰高血糖素受体；

?通过胰岛素分泌降低餐后血糖；

?GLP-1能抑制食欲；

?增强饱腹感；

?减少食物摄入；

?减少体脂；

?增加能量消耗；

来源：丁香园