2016CSCO抗血管生成治疗最新研

来源：肿瘤资讯

抗血管生成药物是临床抗肿瘤的重要方法，阿帕替尼作为国内首个抗血管小分子靶向药物，在胃癌领域取得了良好的治疗效果。在近期召开的第十九届全国临床肿瘤学大会艾坦卫星会上，诸多国内权威专家学者共聚一堂，探讨抗血管生成治疗最新研究进展，整理了本次会议核心内容。

徐瑞华教授致开幕辞

梁军教授-抗血管生成治疗前沿探索

血管生成在肿瘤发生发展过程中发挥着重要的作用，是肿瘤快速生长及转移不可或缺的条件之一。利用抗血管生成药物可以阻断甚至逆转这一过程，目前临床中广泛使用的抗血管生成药物包括抗VEGF/VEGFR药物包括抗VEGF抗体、抗VEGFR抗体、可溶性VEGFR及小分子TKI（阿帕替尼等）。其中小分子TKI具有使用方便，疗效明确的特点，已经开始在肿瘤治疗中显现出良好的治疗前景。

MEGA研究探索了抗血管生成治疗在胃癌一线治疗中的应用，该研究共纳入64例初治的晚期胃食管癌，随机接受FOLFOX联合阿柏西普或安慰剂治疗。研究结果提示：阿柏西普未能显著改善FOLFOX的疗效。两组的耐受性良好，阿柏西普组高血压发生比例增高，使用阿柏西普治疗后发生3级高血压的患者对比0-2级高血压患者是否有获益需要进一步研究证实。雷莫卢单抗是一种对胃癌和胃食管结合部腺癌一线治疗失败后的有效新药，证明了抗血管生成治疗的有效性。

作为第一个被证实能改善晚期胃癌生存获益的小分子TKI类抗血管生成药物，阿帕替尼可能成为我国晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者三线治疗的标准方案。。今年2月份，JCO上发表的研究表明，阿帕替尼能够延长二线化疗失败后的晚期胃癌患者的生存（中位总生存期阿帕替尼组vs安慰剂组：7.6个月vs5.0个月，P=0.；中位无进展生存期阿帕替尼组vs安慰剂组：2.8个月vs1.9个月，P0.01）。这一研究解决了三线及三线以上胃癌病人无药可用的治疗困境，阿帕替尼单药治疗是晚期胃癌三线治疗唯一标准用药。

在其他肿瘤方面，同济大医院周彩存教授、医院张力教授、中国医院秦叔逵教授等专家主持多项阿帕替尼在肺癌与肝癌治疗的III期临床研究均在进行。《中国癌症杂志》发表的一项临床试验探索了阿帕替尼在碘难治性分化型甲状腺癌中的应用，试验中90%的患者达到了部分缓解，短期缓解率明显高于索拉非尼和乐伐替尼。医院林岩松教授团队开展的研究同样证实了阿帕替尼的安全性和有效性，研究结果入选美国ATA年度会议阿帕替尼可能成为我国特定甲状腺癌患者的一线靶向药物选择。

我们不难发现，抗血管生成治疗正在发挥越来越重要的作用，而阿帕替尼作为国内自主研发的小分子抗血管生成靶向药物，更是在越来越多的实体瘤治疗中体现出较好的效果。

吴穷教授-阿帕替尼治疗胃癌临床应用专家共识解读

胃癌是全球常见的主要肿瘤之一，中国是胃癌发病率最高的国家之一，全球每年新增例胃癌病人，其中47%在中国。而国内胃癌更是具有发现晚、治疗难、预后差等特点。治疗上，尽管已有多种化疗药物可用于晚期胃癌一线或二线治疗，但胃癌二线治疗后仍缺乏有循证医学证据的治疗药物。阿帕替尼于年10月17日正式经CFDA批准用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的治疗，其后CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会组织多位专家，根据阿帕替尼上市前、后的用药情况，参考其他抗血管生成抑制剂的使用经验，反复讨论与修改后制定了《阿帕替尼治疗胃癌临床应用专家共识》，作为临床上应用阿帕替尼的重要参考。

阿帕替尼适用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的三线及三线以上治疗，对一般情况良好者，推荐剂量mgqd，餐后半小时温开水送服。持续服用期间如出现3/4级不良反应，应暂停用药，待回复至≤1级，下调剂量至mg，如继续出现三级以上不良反应，则下调剂量至mg、mg，若剂量调整至mg后患者仍不能耐受，则应暂停或终止用药。考虑到安全性和依从性，一般情况较差者（体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差以及年老体弱或瘦小的女性患者）可以先从mgqd开始服药，1-2周后再酌情增加剂量。

不良反应方面，阿帕替尼治疗胃癌常见药物相关不良反应包括：血液学毒性如白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等，非血液学毒性如高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及对症处理得以控制和逆转。其中高血压是肿瘤抗血管生成药物，特别是VEGF/VEGFRR抑制剂最常见的不良反应之一，可以引起继发性高血压或使原有的高血压病情加重。阿帕替尼引起的血压升高大多出现在阿帕替尼服药后2周左右，多数为轻至中度增高，一般通过应用降压药可使血压得到良好控制。原有高血压病患者血压控制不佳(/mmHg)，或有高血压合幵血栓病史，需长期服用抗凝药物的患者应慎用阿帕替尼。

阿帕替尼相关高血压的防治建议

蛋白尿一般在阿帕替尼服药后３周左右发生，通常无症状，系可逆性，一般均能通过暂停给药或剂量下调而缓解，无严重的肾脏损伤发生，无需特殊处理。

阿帕替尼相关蛋白尿的防治建议

手足皮肤反应（HFSR）是靶向药物最常见的皮肤毒性之一，阿帕替尼引起的HFSR具有发生率与同类药物相似、多在服药后2~3周发生，通常为轻中度、支持对症治疗常可减轻或缓解等特征。研究显示，手足皮肤反应的出现与疗效有着明确的关联，出现手足皮肤反应的患者疗效可能更好。

阿帕替尼相关HFSR的防治建议

总的来说，阿帕替尼治疗晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者疗效确切，具有显著的生存获益和疾病控制率。与疗效正相关的高血压、手足皮肤反应等常见的不良反应可预期、可控制。上市后，更是积累了大量的临床用药经验，肿瘤临床医师结合自身经验，在《阿帕替尼治疗胃癌临床应用与家共识》指导下，可以合理、安全、有效地应用阿帕替尼。

谢聪颖教授-阿帕替尼治疗晚期胃癌Ⅳ期临床研究

晚期胃癌治疗领域取得跨时代进展的全球首个口服抗血管生成靶向药物——甲磺酸阿帕替尼片继年10月在国内成功上市后，又启动了国内该领域有史以来最大规模的IV期临床试验（Ahead-G研究）。该研究计划纳入不少于例二线化疗失败的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌受试者，并通过前瞻性、开放性、单臂的研究设计来进一步评价阿帕替尼在广泛人群中使用的安全性。

据谢教授介绍，G研究在温州医院已经成功入组多位病人，根据该中心现阶段观察数据，已进行首次疗效评价者11例，部分病人可达到PR或SD，DCR63.63%，mPFS为2.9月，部分病人可达到PR或SD，1例患者腹水进展后仍继续给药6个月。

在这11例病人中，谢教授观察到典型病例两人，其一为胃癌根治术后复发，多西他赛、顺铂、多柔比星等药物治疗后进展，三线用阿帕替尼单药口服治疗。三个月后CT评估病情PR。

阿帕替尼治疗前

阿帕替尼治疗后

病例二为胃癌根治术后，腹腔积液，腹水病理查及腺癌细胞，提示疾病复发。其后持续口服阿帕替尼治疗，腹腔积液反复发作，但连续6个月未出现新转移灶。

安全性方面，现有可评估安全性病例14例，起始剂量均为mg，其中1例服药5天后加量至mg，1例服药1周后因乏力明显减量至mg，其余均mg给药，已观察到的不良事件为乏力、口腔溃疡、手足综合症、高血压、腹泻和便秘，整体评价耐受性尚可。

从现有病人我们可以明显观察到阿帕替尼的治疗潜力与良好的耐受性，但因入组病人有限，随访时间短，尚需进一步观察。

任胜祥教授-肺癌观察性研究

早在年,科学家就描述了血管生成过程。年，一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化，从而提出新生血管可能在肿瘤进展中有着重要的致病作用。而年,美国哈佛大学教授Folkman里程碑式的提出肿瘤的生长与转移都依赖于血管生成,阻止血管生成能抑制肿瘤生长。自此以后,血管生成研究迅速发展，Dvorak.H.F与Ferrara.N等人的研究进一步发现及确立了VEGF在血管生成过程中的重要作用。肿瘤方面，VEGF参与肿瘤生长的整个过程，出现于整个肿瘤生命周期中，是最重要的血管生长因子之一。

目前在肺癌领域，抗血管生成药物治疗NSCLC有着大量的临床应用及研究，贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌，OS长达12.3月，在二线尼达尼布及雷莫卢单抗同样分别被EMA和FDA批准应用肺腺癌和肺癌。阿帕替尼作为我国首个口服小分子抗血管生成药物，在年获批应用于晚期胃癌的治疗。在其他实体瘤中，阿帕替尼也做了一些探索性研究。

我国率先探索在肺癌中临床疗效研究医院张力教授等发起的一项阿帕替尼治疗晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床研究。结果显示,与安慰剂组相比，阿帕替尼组的PFS显著改善，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为12.2%和61.1%。同时，从数据上看也显著优于既往的多靶点小分子抑制剂如索拉非尼等。目前Ⅲ期研究入组正在进行中，拟入组例经过二线及以上治疗的EGFR野生型的非鳞NSCLC，结果值得期待。

同时，医院任胜祥副教授还分享了一例EGFR野生型晚期肺腺癌反复治疗失败后，六线使用阿帕替尼的病例，该例患者接受阿帕替尼治疗后取得超过7个月PFS。对于经标准治疗失败的晚期NSCLC患者，阿帕替尼联合多西他赛仍能使患者获得生存获益，显示了阿帕替尼强效抗血管生成的抗肿瘤治疗作用，且或能逆转多药耐药的局面，可作为标准治疗失败后患者新的治疗选择。

总结

秦叔逵教授总结道，抗血管生成治疗已经成为临床上重要的治疗策略，广泛运用于各种肿瘤。其使用有四项基本原则：早期使用、联合使用、持续使用、长期使用。口服抗血管生成药物阿帕替尼在胃癌治疗上安全有效，展望未来，阿帕替尼将不仅仅局限在胃癌治疗，随着多个探索性研究的进行，阿帕替尼的适用人群正在不断地扩大，相信在广大同道的共同努力下，未来的研究结果值得我们密切







































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