非甾体抗炎药

1NSAID

解热、镇痛、抗炎药物又名非甾体抗炎药（NSAID），是一类具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用而非类固醇结构的药物，通过抑制合成前列腺素所需的环氧酶而具有相同的药理作用。

1.非甾体类抗炎药按其化学结构与作用机制可分为：

1.水杨酸类，代表药物阿司匹林；

2.乙酰苯胺类，代表药物对乙酰氨基酚；

3.吡唑酮类，代表药物安乃近、氨基比林、保泰松；

4.芳基乙酸类，代表药物双氯芬酸、吲哚美辛（消炎痛）；

5.芳基丙酸类，代表药物布洛芬、萘普生；

6.1,2-苯并噻嗪类，代表药物吡罗昔康、美洛昔康；

7.选择性COX-2抑制剂，代表药物塞来昔布、依托考昔、尼美舒利。

A非甾体抗炎药，主要通过抑制花生四烯酸代谢物——环氧酶（COX），减少炎症介质，从而抑制前列腺素和血栓素的合成。在炎症部位，PG（前列腺素）具有的血管扩张作用促使局部组织充血肿胀，前列腺素E又可增强该处受损组织痛觉的敏感度，构成炎症部位肿痛炎症症状。BCOX有两种同工酶：COX-1和COX-2。引起炎症的主要是COX-2，而在人体组织如胃壁、肾、血小板则是COX-1的存在，它维护了相应器官的功能，具有生理作用。如胃壁COX-1产生的各类前列腺素有促进胃壁血流、分泌黏液和碳酸氢钠盐以中和胃酸，保护胃黏膜不受损害及维持正常胃功能。又如血小板的COX-1代谢产生的血酸素使血小板聚集和血管收缩，它与代谢物前列环素（PGI2）具有共同保持人体出血、凝血平衡的成分。肾组织内同时具有COX-1和COX-2，它们共同维护肾小球和肾小管的生理作用。C正常体温的调节是由下丘脑支配的，下丘脑体温调节中枢使散热和产热保持一个动态平衡。在炎症反应中，细菌内毒素可引起巨噬细胞一系列细胞因子的释放，这些细胞因子又可促使下丘脑视前区附近合成PGE2，通过CAMP触发下丘脑PG（前列腺素）的体温调节中枢增加产热，体温调定点的上调，使体温升高。2.非甾体抗炎药主要的药理作用

1、解热作用：此类药物通过抑制下丘脑PG（前列腺素）合成而发挥解热作用，因而仅降低发热者的体温，对正常体温几无影响。2、镇痛作用：有中等程度镇痛作用，常用于治疗慢性钝痛，其镇痛作用部位主要在外周，通过抑制炎症时PG（前列腺素）的合成，减轻PG（前列腺素）的致痛作用及痛觉增敏作用。其与阿片样物质联用可抑制术后疼痛，且可以减少阿片样物质的用量。3、抗炎作用：除苯胺类外，大多数解热镇痛药都有抗炎抗风湿作用，抑制炎症反应时PG（前列腺素）合成，而缓解炎症反应，对控制风湿性及类风湿性关节炎的临床症状有肯定疗效，但不能根治，也不能防止疾病发展及合并症的发生。

4、其他：非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶而对血小板聚集有强大的、不可逆的抑制作用。非甾体抗炎药对肿瘤的发生、发展及转移可能具有抑制作用。

3.常见的不良发应

1、胃肠道反应：胃肠功能紊乱是最常见的应用非甾体抗炎药不良反应。通常的胃肠道反应包括上腹部不适，恶心、呕吐、出血和溃疡等。对于非选择性非甾体抗炎药的长期服用者中，有1/5的患者有胃肠损害，尽管这些病人没有症状，但是仍有大出血的可能。口服前列腺素类似物如胶体次枸橼酸秘可以减轻这列药物对于胃肠的损害。

2、皮肤反应：第二常见的不良反应，以萘普生、吡罗昔康为多见。皮肤损害包括皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，有时尚可发生一些非常罕见的、严重甚至致命的不良发应。塞来昔布有类磺胺过敏反应。

3、肾损害：对于健康个体使用治疗剂量非甾体抗炎药一般很少引起肾功能损害，但对一些易感人群会引起急性肾脏损害，停药可恢复。其原因主要是非甾体抗炎药抑制了对于维持肾脏血流量很重要的因子如PGI2（前列环素）和PGE2（前列腺素E）。长期服用对非甾体抗炎药可引起“镇痛药性肾病”，导致慢性肾炎和肾乳头坏死。在某些病例情况或合并其他肾脏危险因素时，如充血性心力衰竭、肝硬化、高血压、糖尿病等已有肾功能下降、合并利尿剂等情况时，更易发生肾损害。

4、肝损伤：非甾体抗炎类药所致肝功能障碍轻者为转氨酶升高，重者表现为肝细胞变性坏死。但肝损伤发生率低，不可逆性肝损伤罕见，老龄、肾功能损害、长期大剂量应用者可增加肝损害。

5、心血管系统不良发应：在比较选择性COX-2抑制剂和COX抑制剂在临床应用的不良发应时发现，前者的胃肠道不良发应明显减少，但其对某些病人仍具有潜在的心血管的改变。非甾体抗炎药长期应用可能引起心血管不良发应，其中包括心律不齐、血压升高、心悸等。由于非甾体抗炎药的前列腺素的抑制作用及抗利尿和收缩血管作用，其对血压有很大的影响。非甾体抗炎药对于B受体阻滞剂影响较大，可通过下调基础血浆肾素的活性从而使B受体阻滞剂不能发挥作用。此外，由于使用非甾体抗炎药的人群老年人居多，这些人大多患有心血管疾病，而这些有病变的心血管脏器对于血压调节非常敏感，舒展压升高5-6mmHg则可使心梗和脑血管意外的发生率显著上升，因而可出现严重的心血管意外。

6、血液系统反应：非甾体抗炎药几乎都可以抑制血小板聚集，延长出血时间，但只有阿司匹林引起不可逆反应。再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症和其他血液病均有少数报道。吲哚美辛、保泰松、双氯芬酸发生再生障碍性贫血危险度较大。

7、其他不良发应：所有的非甾体抗炎药都有中枢神经系统反应，如头晕、头痛、嗜睡、精神错乱等。其他的不良发应如耳鸣、耳聋、视力模糊、味觉异常、心动过速和高血压等。

4.禁忌症

1、除对乙酰氨基酚、安乃近外，对阿司匹林或其他非甾体抗炎药过敏者禁用非甾体抗炎药物。对对乙酰氨基酚过敏者禁用对乙酰氨基酚，对磺胺类过敏者禁用安乃近、塞来昔布。

2、12岁以下禁用尼美舒利。

3、消化系统出血患者禁用阿司匹林；活动性溃疡；严重血液系统异常、严重肝肾功能异常、严重心功能异常患者禁用洛索洛芬；活动性溃疡、消化性结肠炎、及其他上消化道疾病或病史者禁用吲哚美辛；活动性消化性溃疡出血者禁用双氯芬酸、萘丁美酮；胃溃疡、十二指肠溃疡、慢性胃病或这类疼痛病史者禁用吡罗昔康；有活动性消化性溃疡及中度或中毒肝损伤及严重肾功能不全者禁用尼美舒利；重度肝损害患者禁用塞来昔布；

4、血友病或血小板减少症患者禁用阿司匹林；14岁以下儿童及鼻息肉综合征、血管性水肿患者禁用布洛芬；癫痫、帕金森病及精神疾病患者使用吲哚美辛可加重病情；肝门炎者禁止直肠给予双氯芬酸；有心肌梗死或脑卒中病史者禁用塞来昔布。

5.药物相互作用

1、阿司匹林与其他非甾体类抗炎药合用时疗效不增强，但可降低其他非甾体类抗炎药物的生物利用度，胃肠道副作用包括溃疡、出血等风险增加，血小板聚集抑制作用增强，还可增加其他部位出血的风险。

2、对乙酰氨基酚长期大量与阿司匹林、水杨酸制剂或其他非甾体抗炎药合用时，可明显增加肾毒性，包括肾乳头坏死、肾癌及膀胱癌等。

3、本类药物除塞来昔布、萘丁美酮外与肝素、香豆素等抗凝药或抗血小板药合用可增加出血风险。

4、非甾体抗炎药与利尿药合用应补充足够的水分，在治疗前应监控肾功能，避免急性肾衰竭。

5、非甾体类抗炎药与血管紧张素II受体阻滞剂对肾小球滤过有协同抑制作用，当肾功能受影响时症状会加重。对于老年患者和或脱水患者，两者合用由于直接影响肾小球滤过可能引起急性肾衰竭。治疗开始前应监测肾功能且定期给患者补水。另外，合用会降低ACEI和血管经张素II受体阻滞剂的抗高血压效果，导致部分疗效丧失（由于前列腺素的血管舒张作用被抑制）。本类药与B受体阻滞剂合用，由于前列腺素的血管舒张作用被抑制，使后者的抗高血压作用会降低。

6、通过肾前列腺素介导的作用，非甾体抗炎药会增加环孢素的肾毒性。在合用期间测定肾功能。对于老年患者尤其要仔细监测肾功能。

7、非甾体抗炎药与锂盐合用，可减少锂盐自尿排泄，增加锂盐血浆浓度，可能达到产生毒性的浓度。

6.用药监护

1、为减少非甾体抗炎药物所致的消化道损伤和出血，应注意识别高危人群，所有患者使用前均应仔细权衡获益-出血风险比，严格控制适应症和应用人群。

2、选择非甾体抗炎药时个体特点应首先考虑：年龄大于等于65岁，并有其他疾病同时服用其他类药物者发生非甾体抗炎药不良发应多，风险高。有胃肠道病史者发生胃肠道事件风险性高则倾向用选择性COX-2抑制剂，有心肌梗死、脑梗死病史患者则避免使用选择性COX-2抑制剂。欧洲药物管理委员会建议用最低的有效剂量和尽短的疗程以减少本类要的风险。

3、选择性COX-2抑制剂与非选择性的非甾体抗炎药相比，能明显减少胃肠道出血、穿孔等严重胃肠道不良发应，应用这类药应当结合患者的具体情况使用最低的有效量，疗程不宜过长。有心肌梗死史和脑卒中史者禁用。

4、剂量均应个体化：只有一种非甾体抗炎药无足量使用1-2周后无效才更改另一种。

5、避免两种或两种以上非甾体抗炎药同时服用，因其疗效不叠加，而不良发应增多。不过应当注意的是，在服用塞来昔布时不能停服因防治心血管病所需服用的小剂量的阿司匹林，但两者同服会增加胃肠道不良发应。

6、乙醇可致出血和出血时间延长，服药期间应戒酒；且不宜空腹服用（宜餐后或餐中）。

7、如口服胃肠不能耐受，应选用另外途径给药，如外涂或塞肛，一般选用栓剂塞肛；胃部不能耐受时，亦可选用肠溶型。

8、使用非甾体抗炎药应坚持阶梯式增加用药量直至达到最佳疗效和阶梯式渐次减量。

9、对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的疼痛（痛经除外）建议联合中枢神经系统镇痛药。对急性疼痛，建议联合使用对乙酰氨基酚和麻醉性镇痛药。

10、首先选用对乙酰氨基酚（对血小板及凝血机制几无影响）或阿司匹林，不能奏效再用萘普生。发热需要采用非甾体抗炎药时，应首选对乙酰氨基酚，并且在患者大量出汗时注意补充水分，预防脱水。

11、伴有心脏病史者，可使非甾体抗炎药致并发症的危险性几率增加，应予慎用。

12、认真权衡利弊，尽量选择用最小的剂量和疗程。

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