肿瘤筛查的脚步要走稳

▲欢迎 　　早期肿瘤在临床上一般是指原发瘤较小，没有明显远端转移的证据，以治愈为目的的肿瘤。随着医学影像学等技术的进步，早期肿瘤的诊断率越来越高。但随之而来的却是更令人头疼的问题，我们如何得知这些所谓的早期肿瘤不治疗一定会不可逆地恶性发展并最终夺取患者的性命呢？

　　我们知道，病和死的区别是，病是有可逆性的，而死是不可逆的。肿瘤是一种病患，在患者死亡之前，永远有三种不同的发展可能（也就是“势”）：第一种是早期肿瘤可以稳定十几年甚至几十年不进展或进展非常缓慢。85%的分化型甲状腺癌可以长期稳定甚至终生不进展，低危期20年生存率可达90%，即使有身体其他部位的转移，10年生存率也可达40%。早期前列腺癌5年生存率可达95%，发生远处转移的几率仅不到10%，甚至少数晚期发生远处转移的前列腺癌也可长期生存；第二种是早期肿瘤可以自然消退。估计其发生率可能为十四万分之一，以神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤、肾癌和绒毛膜癌最为常见，这四种恶性肿瘤约占全部自发性消退恶性肿瘤的一半左右[1]，有关癌症自发性消退的病例报道在医学文献中仍在不断出现；第三种是早期肿瘤继续恶化并出现远端转移，进展至晚期浸润癌。胰腺癌经根治后5年生存率仍不到5％，约86%的肺癌患者在确诊后5年内死亡，大部分胃癌患者5年生存率约为20%。见图1。

　　只不过肿瘤之恶，让人们经常以为只有第三种可能存在。以往被认为是早期癌变的原位癌，现已证实可以长期稳定不发展或消退，王瑞安苗[5]还干脆认为此类病变并非真正的“癌”。至于早期的浸润癌能够自愈或长期稳定的几率，比较难以估计，但肯定存在。令人遗憾的是，依照目前肿瘤早期诊断的研究水平，我们还不能够明确断定早期肿瘤的“势”到底朝哪个方向进展，那么早期肿瘤的发展就同时存在以上三种不确定性。然而，目前国内外广泛推广的肿瘤筛查却有可能人为地改变早期肿瘤发展的“势”。比方说一个肿瘤的自然发展是趋于长期稳定或自然退化，如果肿瘤筛查确定为第三种“势”从而进行一系列不必要的治疗，势必会对患者造成伤害甚至带来严重的后遗症。

　　早发现、早治疗长久以来一直是医学上对付癌症的信条。不少肿瘤研究者甚至专家都认为，早发现是延长患者生命的重要前提，肿瘤筛查是预防恶性肿瘤最好甚至是唯一的办法。肿瘤筛查有两个重要的指标：一个是灵敏度，另一个是特异性。灵敏度是指由金标准确诊为肿瘤的试验组内筛查为阳性的比率，即肿瘤筛查的真阳性率。灵敏度越高，漏诊的机会就越少。特异性是指由金标准确诊为无肿瘤的试验组内筛查为阴性的比率，即肿瘤筛查的真阴性率。特异性越高，发生误诊的机会就越少。但如果肿瘤筛查没有很高的灵敏度和特异性从而出现大量假阳性（误诊）或假阴性（漏诊）的结果，进而采取不必要的临床治疗，那么肿瘤筛查到底是对抗肿瘤的利器还是伤害患者的凶器？

　　近些年来，反肿瘤筛查的声音越来越高。以美国预防服务工作组（USPSTF）为主要代表的一系列肿瘤研究组织均发出了对目前肿瘤筛查现状的质疑，其中质疑最严重的是乳腺癌、前列腺癌等高发病率恶性肿瘤的筛查效果。

　　在乳腺癌筛查方面，发表在《美国医学会杂志》的研究表明，定期筛查乳腺癌在美国实施20年后，乳腺癌确诊数上升40％，早期病例几乎翻番，但筛查结果是发现更多的非致命性肿瘤，已进入扩散阶段的病例只减少10％[3]。按理说如果定期筛查非常有效，从长期看，结果应该是早期癌症确诊数大幅增加，晚期癌症确诊数相应减少，然而结果却并不像想象的那样乐观。在美国《时代》杂志评选的“年十大医学突破”中，其中一项就是美国女性没必要从40岁开始做乳腺X线检查，只要从50岁开始，且每两年做一次就行，而不是每一年一次。而对10年以上的乳腺癌筛查进行的Forrest模型分析表明：乳腺癌筛查或许有害无益[4]。以上研究均表明，乳腺癌筛查对降低肿瘤死亡率并无明显效果，而筛查不当对患者造成的负面影响可能大于其预期利好。

　　在前列腺癌筛查方面，用前列腺特异性抗原（PSA）作为常规筛查项目已不再被推荐。首先，前列腺癌是一种特殊肿瘤，绝大部分可以稳定几十年而不进展至晚期浸润癌，筛检可能对不严重病例进行过度检测和治疗。其次，PSA检测灵敏度和特异性不高，假阳性结果给患者带来伤害的可能性超过了预期获益。再次，目前PSA阈值（4ng/ml）也存在较大争议，约有15%PSA水平低于4ng/ml的男性患有前列腺癌，而PSA在2.0ng/ml~4.0ng/ml之间的男性诊断为前列腺癌的阳性率更高[5]。USPSTF通过回顾分析得出结论称：基于PSA的筛查手段开展10年后，发现这基本不会降低前列腺癌的死亡率，后续的一些评估和治疗常会给患者带来伤害。因此USPSTF在新指南草案中建议，所有年龄段男性均不推荐进行PSA筛查检测，并把PSA检查列入“D”排名，意为“中度或高度的肯定该项检查无价值或者其弊大于利”[6]。

　　除上述两种肿瘤筛查外，应用于卵巢癌筛查的血液CA含量和超声检查也遭到研究者质疑。调查结果显示，早期筛查并没有明显降低卵巢癌死亡率，而且有8%的检查结果为假阳性，从而导致了2.5%的患者接受了包括卵巢切除在内的手术治疗，其中有15%因治疗产生了严重的并发症[7]。此外，美国癌症学会(ACS)还认定，对于宫颈癌筛查，大多数女性应每三年进行一次宫颈涂片检查，而不是原来的每年或半年一次[8]。

　　肿瘤筛查不当对患者造成的危害总体来讲可以分为三个方面：（1）过度治疗。即对筛查结果阳性但病情进展非常缓慢或不会造成机体损害的肿瘤采取不必要的手术、化疗、放疗等治疗；（2）心理压力巨大。患者在癌症意味着死亡的固有观念影响下，一旦被告知患有癌症，其精神濒临崩溃，承受巨大的心理压力；（3）假阴性的误读。大部分人认为如果筛查各项指标都在正常范围内，就说明肯定没得癌症。实际上这是一个误区，各种筛查指标只能作为辅助诊断，有时已经确诊的癌症其各项筛查指标均为正常，忽视假阴性的存在会导致漏检致命肿瘤。在上述三个方面的危害中，过度治疗是最严重也是最难以避免的，需要予以特别重视。

　　举一个简单的例子：假设某肿瘤发病率在人群中为0.5%，未患癌症但筛检结果为阳性的占1%，如果有10万人接受筛检，那么其中有10万×0.5%=人患癌，剩余99位健康人中有99×1%=人筛检为假阳性，真阳性率仅为/（+）=33%，那位健康人可能会因此接受不必要的治疗。对于乳腺癌可能会进行乳房切除手术，这会对一个健康女性造成非常大的损伤，不仅在生理上，而且在社会层面上造成相当大的危害。对于前列腺癌，肿瘤切除通常会造成尿道渗漏，同时可能引起勃起功能障碍，放疗会导致直肠出血和大便失禁。

　　尽管多项研究表明，肿瘤筛查对降低癌症死亡率没有帮助，甚至会造成上述诸多危害，但在大多数人眼中，一次筛查救了一条命的心理效果远比带来的相当严重却比较隐蔽的有害影响强烈得多。即使告知患者患的是早期肿瘤，哪位医生敢建议、哪位患者敢接受不治疗的措施呢？

　　随着医学科技的发展，肿瘤的早期诊断比率越来越高。但其中难以解决的问题是越是早期的癌，其不确定性越大，自我恢复或不发展的可能性越大。通过筛查进行早期诊断和治疗的手段，在某些肿瘤中已被证明害大于利，从而被取消，而更多肿瘤的筛查正在实行或酝酿中。决定这些早期诊断和治疗价值的是流行病学的证据，即这些措施能让人群中该肿瘤死亡率降低的程度，与投入的医疗资源和过度筛查人群受到的生理创伤及心理影响相比，是利大于弊，还是弊大于利。

　　在肿瘤筛查存在的诸多问题中，一个核心问题是究竟如何确认是早期肿瘤，如何确认是不能自愈且需要治疗的早期肿瘤。如果不能把握这个标准，那么肿瘤筛查永远也走不出现在的泥潭，将会有越来越多的过度治疗和无辜患者。这就需要肿瘤研究者付出更大的努力，提炼出更加特异的肿瘤标志物，提高筛查的灵敏度和特异性，减少假阳性和假阴性的发生。其次，需要临床工作者改进治疗方法和手段，提高肿瘤治疗的无创性和靶向性，减少并发症的发生，提高患者的生存率和生活质量，降低过度治疗带来的危害。最后，人们对于肿瘤的认识需要进一步提高，要明确癌症不等于死亡，要让患者相信在各方面的共同努力下，绝大多数的癌症患者是可以挽救的。

　　本文的目的并不是提倡肿瘤的晚诊断，而是旨在提醒广大肿瘤研究者和临床工作者对肿瘤筛查的弊端要有足够清醒的认识。那些认为一旦基因突变，肿瘤便一定会向取患者性命的方向发展是并无根据的错误观念。古人云：“舍其两端而执中，是为中庸。”那个不早不晚、对患者最有利的诊断时间点，才是医学应当追寻的。

参考文献

［1］丁洪基.肿瘤的自发性消退［J］.中华病理学杂志，,38（9）：-.

［2］王瑞安.原位癌真的不是癌［J］.中华保健医学杂志，,14（5）：-.

［3］EssermanL,ShiehY,ThompsonI.RethinkingScreeningforBreastCancerandProstateCancer［J］.JAMA,,(15):-.

［4］RafteryJ,ChorozoglouM.PossibleNetHarmsofBreastCancerScreening:UpdatedModellingofForrestReport［J］.BMJ,,:d.

［5］SchwartzMJ,HwangDH,HungAJ,etal.NegativeInfluenceofChangingBiopsyPracticePatternsonthePredictiveValueofProstate-specificAntigenforCancerDetectiononProstateBiopsy［J］.Cancer,,(8):-.

［6］MoyerVA，PreventiveServicesTaskForce.ScreeningforProstateCancer:U.S.PreventiveServicesTaskForceRe







































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